PDCD4對巨噬細胞脂自噬的調控及其在血管穩態中的作用

《PDCD4對巨噬細胞脂自噬的調控及其在血管穩態中的作用》是依託山東大學，由張利寧擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：PDCD4對巨噬細胞脂自噬的調控及其在血管穩態中的作用
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：張利寧
• 依託單位：山東大學

中文摘要

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis , AS）是脂質代謝異常導致的血管壁的慢性炎症、影響血管穩態和重構，是多種心血管疾病的病理基礎。免疫細胞，特別是巨噬細胞在這一病理過程中發揮重要作用。自噬作為調控細胞代謝和自穩的重要方式，可調節巨噬細胞的脂質代謝，進而影響AS斑塊的穩定性，已成為藥物研發的靶點，但其內源性調控機制尚不清楚。我們前期研究發現，蛋白質翻譯抑制因子PDCD4具有抑制巨噬細胞脂自噬及脂質代謝的作用。它不僅影響自噬小體的形成，而且參與自噬溶酶體的重構；但其作用的分子機制及其在AS斑塊穩定性中的作用尚不清楚。本課題擬從Atg12-Atg5-Atg16L1複合體和AP2-網蛋白通路入手，研究PDCD4抑制自噬小體的形成和自噬溶酶體重構的分子機制，探討PDCD4介導的自噬對巨噬細胞膽固醇轉運和泡沫化的影響及其在AS斑塊穩定性中的作用，為AS相關疾病的防治提供新的策略和靶點。

結題摘要

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis , AS）是脂質代謝異常導致的血管壁的慢性炎症、影響血管穩態和重構，是多種心血管疾病的病理基礎。免疫細胞，特別是巨噬細胞在這一病理過程中發揮重要作用。自噬作為調控細胞代謝和自穩的重要方式，可調節巨噬細胞的脂質代謝，進而影響AS斑塊的穩定性，已成為藥物研發的靶點，但其內源性調控機制尚不清楚。本課題利用體內外實驗、基因敲除小鼠及高脂誘導的動脈粥樣硬化模型，系統研究了一種新的蛋白質翻譯抑制因子-PDCD4對巨噬細胞脂自噬的調控及其在血管穩態中的作用並探討了其作用機制。研究發現PDCD4缺失改善Ox-LDL對巨噬細胞自噬流的損傷、促進脂自噬介導的脂滴降解，進而抑制巨噬細胞泡沫化；小鼠體內實驗證明PDCD4敲除增強動脈粥樣硬化斑塊局部巨噬細胞的自噬流、減少脂質在斑塊的積累和炎症反應，進而抑制動脈粥樣硬化的發生。通過骨髓移植進一步證明巨噬細胞中PDCD4的表達對動脈粥樣硬化斑塊的形成發揮更重要的作用。這些結果說明內源性PDCD4具有抑制巨噬細胞自噬流及促進動脈粥樣硬化的作用。從機制上，我們發現PDCD4不僅可抑制自噬相關蛋白Atg5表達抑制自噬小體的形成，而且可通過抑制溶酶體重要轉錄因子TFEB表達，進而抑制自噬流及自噬介導的溶酶體再生。另外，基於我們發現PDCD4敲除的巨噬細胞可通過增強自噬抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，故進一步發現了一種小鼠體內可促進促進巨噬細胞自噬進而抑制動脈粥樣硬化的製劑-3-MA，為動脈粥樣硬化的治療提供了新的方法。本研究在Cellular and molecular immunology、Cell death disease 及Journal of Clinical Investigation等雜誌發表SCI論文7篇，申請國家發明專利2項，申請國際PCT1項。研究結果不僅為PDCD4的功能研究提供新的思路，而且對揭示動脈粥樣硬化的發病機制、尋找新的治療靶點具有重大的理論價值和潛在的套用價值。