腫瘤細胞自噬過程的分子調節與量熱學研究

《腫瘤細胞自噬過程的分子調節與量熱學研究》是依託浙江大學，由雷群芳擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤細胞自噬過程的分子調節與量熱學研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：雷群芳
• 項目類別：面上項目

項目摘要

細胞自噬是生命科學的前沿研究領域。自噬發生在亞細胞水平，是胞漿內生物大分子和細胞器代謝降解的生物學過程，它可調控蛋白和細胞器的更新，提供物質和能量再循環，維持細胞穩態。在外源物質刺激下，可呈現出自噬膜、自噬體、自噬溶酶體形成和自噬體裂解等階段。腫瘤細胞自噬過程的調節（誘導或抑制）可為治療腫瘤提供新的靶點。項目以人宮頸癌HeLa細胞作為模型細胞系，以雷帕黴素、3-甲基腺嘌呤和典型抗癌藥等藥物分子靶向調節腫瘤細胞的自噬；用量熱學方法研究腫瘤細胞在不同藥物環境中自噬的熱譜特徵，建立熱動力學模型，解析熱動力學參數，從能量角度探討細胞自噬及其各階段的變化規律；用顯微、光譜和細胞生物學等方法檢測自噬囊泡、自噬體、自噬溶酶體、細胞增殖和蛋白表達的改變；從形態、能量和物質變化等角度對比分析自噬過程的發生髮展，探討腫瘤細胞自噬過程的分子調節機制和生物學效應，為基於自噬設計和套用抗腫瘤藥物提供重要理論基礎。

結題摘要

細胞自噬是生命科學的前沿研究領域。自噬發生在亞細胞水平，是胞漿內生物大分子和細胞器代謝降解的生物學過程，它可調控蛋白和細胞器的更新，提供物質和能量再循環，維持細胞穩態。在外源物質刺激下，可呈現出自噬膜、自噬體、自噬溶酶體形成和自噬體裂解等不同階段。腫瘤細胞自噬過程的調節（誘導或抑制）可為治療腫瘤提供新的靶點。因此，本項目主要以HeLa、HepG2、HEK293細胞等作為模型細胞系，以雷帕黴素、3-甲基腺嘌呤和典型抗癌藥物順鉑、納米粒子等作為調節劑，靶向地調節腫瘤細胞的自噬，以把握自噬過程的規律，設計有效的載藥系統。 研究了鈀納米粒子（PdNPs）對HeLa細胞自噬及自噬流的影響。低濃度PdNPs處理後，自噬體的積累主要通過自噬誘導下自噬體的產生；高濃度PdNPs處理後，則由溶酶體-自噬體融合障礙和溶酶體損傷引起的自噬流阻斷主導。通過調控PdNPs的粒徑大小和作用濃度，可以有效調節細胞的自噬強度，甚至使細胞發生自噬性死亡。 基於沸石咪唑酯骨架納米粒子（ZIF-8 NPs）、自噬抑制劑氯喹二磷酸(CQ)、3-甲基腺嘌呤（3-MA）、抗氧化劑表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG），以及靶向分子葉酸（FA）、聚乙二醇（PEG）等，設計併合成了智慧型藥物輸送系統3-MA@ZIF-8、FA-PEG/CQ@ZIF-8、PEG-FA/PEGCG@ZIF-8等。這些智慧型給藥系統具有pH回響和腫瘤靶向性，可以控制藥物釋放並增強自噬抑制的效率，將靶向識別與藥物控制釋放相結合的智慧型納米粒子有望拓寬MOF和自噬抑制劑在藥物輸送領域的套用。 用量熱學方法研究了腫瘤細胞在不同藥物環境中自噬的熱譜特徵，建立了熱動力學模型，解析了熱動力學參數，從能量角度探討了細胞自噬及其各階段的變化規律；用顯微、光譜和細胞生物學等方法檢測了自噬囊泡、自噬體、自噬溶酶體、細胞增殖和蛋白表達的改變；從形態、能量和物質變化等角度對比分析了自噬過程的發生髮展，探討了腫瘤細胞自噬過程的分子調節機制和生物學效應，為基於自噬設計與套用抗腫瘤藥物提供了重要理論基礎。 項目執行期間，發表學術論文27篇，參加會議交流5篇，申請發明專利3項。