Nephrin在腎臟足細胞發育中的作用及機制研究

《Nephrin在腎臟足細胞發育中的作用及機制研究》是依託同濟大學，由李雪竹擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Nephrin在腎臟足細胞發育中的作用及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李雪竹
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

Nephrin對保護腎小球濾過屏障具有不可或缺的作用，但其具體功能及機制尚未完全清楚。本研究前期建立了doxycycline可逆性調控，RNAi介導的nephrin 基因knockdown小鼠模型。首次證明在無其他因素干預下和成年獲得性腎病中，nephrin對維持足細胞裂孔膜(SD)完整性和信號轉導有重要作用。已知nephrin基因突變可造成大量蛋白尿，即芬蘭型先天性腎病綜合徵(CNF)，而nephrin基因敲除小鼠在圍生期均死亡。導致我們對nephrin在足細胞發育中的作用及機制至今仍知之甚少。本研究擬在胚胎不同時期進行nephrin knockdown，分析nephrin表達量及時間點與足細胞損傷的關係，探討nephrin與其他SD成分蛋白的相互作用及信號轉導通路，闡明nephrin對足細胞發育影響機制。以期深入了解足細胞病理生理，為CNF發病機制提供可靠實驗依據，為防治提供新靶點。

結題摘要

（一）Nephrin特異性表達於腎小球足細胞，是一種重要的足細胞裂孔膜結構蛋白，其基因突變可導致先天性腎病綜合徵。目前沒有合適的Nephrin基因敲除小鼠模型，Nephrin對腎臟足細胞發育的影響及機制目前尚未完全清楚。本項目建立了可逆性調控siRNA干擾介導的nephrin基因敲減小鼠模型，研究結果提示nephrin在腎臟胚胎髮育期間對足細胞發育和維持腎小球濾過膜完整性和正常腎臟結構具有重要作用。本部分研究結果為足細胞靶向治療尋找新靶點提供可靠的實驗依據，具有科學性、創新性，重要的社會意義和潛在的經濟價值，未來具有良好的套用前景。 （二）我國人口老齡化日益嚴重，CKD在老年人中的發病率逐年升高，研究並闡明其發病機制非常重要。本項目建立了可逆性調控siRNA干擾介導的足細胞特異性 Sirt1基因敲減小鼠模型，誘導anti-Sirt1siRNA表達後飼養26-28個月形成衰老相關腎損傷模型。結果發現足細胞特異性Sirt1基因敲低增加老年小鼠尿白蛋白/尿肌酐比值，加重衰老相關腎小球硬化，並使足細胞數量明顯減少。 Sirt1基因敲低後老年小鼠足細胞特異性標誌物（nephrin、podocin、synaptopodin和WT1）表達顯著下降；腎小球衰老相關蛋白p14ARF和p16INK4a 表達增加，並通過調節PGC1α、PPARγ、FOXO3、FOXO4及NF-κB通路在衰老相關腎損傷發病機制中的發揮作用。本項目研究結果提示Sirt1在衰老相關腎損傷發病機制中對足細胞受損有特殊作用，是治療衰老相關腎損傷的潛在治療藥物靶點。足細胞特異性Sirt1基因敲低加重衰老相關腎損害。Sirt1通過調節PGC1α、、PPARγ、FOXO3、FOXO4及NF-κB通路發揮作用。本課題對闡明衰老相關腎損傷發病機制及治療具有重大的推動作用，為將來的治療衰老相關腎損傷藥物的開發提供理論和實驗依據，具有一定的套用前景和潛在經濟價值，未來具有良好的臨床轉化套用前景。