《MEKK3調控血小板活化和動脈血栓形成的機制研究》是依託上海交通大學，由陳雪擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MEKK3調控血小板活化和動脈血栓形成的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳雪
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
MEKK3是位於MAPK三級激酶級聯通路中較上游的調控激酶。而MAPK家族中的ERK、p38及JNKs已被證實可正調控血小板的活化與功能。迄今，血小板中MAPKs受調於何種激酶及其被活化的機制仍不清楚。儘管研究表明，MEKK3在心血管發育及免疫過程中起重要調控作用，而其在血小板活化及動脈血栓形成中的作用尚未見報導。我們首先構建了血小板特異缺失MEKK3的小鼠；初步研究表明，血小板缺失MEKK3的確延緩了氯化鐵誘導的頸動脈血栓形成栓塞的時間；且MEKK3可能通過磷酸化ERK來調控ADP引起的血小板聚集。在本項目中，我們期望通過基因敲除小鼠及各種抑制劑來闡明MEKK3在血小板聚集、分泌、粘附、鋪展及栓塊收縮過程中的調控作用與機制。在體內，我們通過FeCl3誘導的血栓模型並聯合各類抑制劑來闡明MEKK3調控血栓形成的功能與機制。本項目有望為研發治療心血管疾病及其併發症的抗血小板藥物提供全新途徑。
結題摘要
目的—微栓塞作為心肌梗塞後的嚴重併發症損害了微脈管環境，增加了心衰，心律不齊以及死亡的發生率。Sin1作為mTORC2複合體的重要組成成分，在細胞增殖，營養，壓力和活性氧代謝反應以及AKT和PKC的活化過程中起重要作用。然而，活化和建立Sin1/mTORC2通路在缺血誘導的微栓塞中仍然缺乏研究。 方法和結果—mTORC2靶點AKT-S473的磷酸化在非體外循環冠脈搭橋術病人的左前降支遠端血液的血小板中顯著升高。與此發現一致，Sin1-T86磷酸化也顯著升高。重要的是，我們觀察的61位ST-段太高的心肌梗塞術前病人與血管再生後無複流現象中的Sin1磷酸化和AKT磷酸化水平有好的相互關聯。我們建立了血小板特異Sin1缺失和Sin1-T86磷酸化缺失的小鼠模型來闡述血小板活化的潛在機制。機制上看來，Sin1-T86磷酸化增強了mTORC2介導的下游信號；Sin1-T86磷酸化調控αIIbβ3-介導的由外向內信號，並在NAD+/Sirt3/SOD2通路介導的低氧/活性氧產生過程中起重要作用。重要的是，在心肌梗塞的小鼠模型中，血小板特異Sin1缺失保護小鼠免受缺血誘導的微脈管栓塞和隨後的心臟功能紊亂。 結論—綜上所述，我們的研究揭示了Sin1在血小板活化過程中的新功能。因此，Sin1可能作為一個有價值的藥物靶點，從而預防缺血誘導的心肌梗塞的惡化。
