《低脂聯素血症在高脂誘發動脈血栓形成中的作用及機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李榕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：低脂聯素血症在高脂誘發動脈血栓形成中的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李榕
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
病理性血栓形成是多種心腦血管疾病的共同成因，而高脂血症是引發血栓性疾病的重要危險因素,但分子機理尚未完全闡明。我們前期研究表明，脂肪細胞因子脂聯素具有改善內皮功能及抑制血小板活化作用，預實驗研究進一步表明，氧化/硝化應激可能在其中發揮重要作用；我們新近的臨床研究發現，高脂血症患者脂聯素水平顯著降低。據此我們提出科學假設：高脂血症時脂聯素水平下降是導致內皮功能紊亂和血小板活化增強從而易形成血栓的重要環節，其機制與血管內皮及血小板氧化/硝化應激增強有關。本課題擬採用藥理學與基因干預方法，揭示高脂血症血漿脂聯素水平/活性與血小板活性的因果關係，闡明脂聯素對血管內皮與血小板氧化/硝化應激的調節效應，並採用高脂血症血栓模型及脂聯素敲除動物，驗證低脂聯素血症在高脂誘發血栓形成中的作用。闡明上述問題，可為深入認識脂聯素心血管作用提供新的實驗依據、並為防治高脂血症血栓性疾病提供新策略和新靶點。
結題摘要
高脂血症是引發血栓性疾病的重要危險因素之一。我們在前期臨床研究中發現，高脂血症並發動脈粥樣硬化患者的脂聯素水平顯著降低(Clin Endocrinol,2013)；前期研究還表明，脂聯素具有改善內皮功能及抑制血小板活化作用(Am J Physiol,2007;Physiol Res,2011)。進一步的研究結果顯示，氧化/硝化應激可能在其中發揮重要作用。據此我們提出科學假設：高脂血症時脂聯素水平下降是導致血小板活化聚集從而易形成血栓的重要環節，其機制與血管內皮及血小板氧化/硝化應激增強有關。本課題採用了藥理學與基因干預方法，觀察高脂血症血漿脂聯素水平/活性與血小板活性的聯繫，進一步探討脂聯素對血管內皮與血小板氧化/硝化應激的調節效應，並採用高脂血症動物及脂聯素過表達及敲除小鼠驗證之。在本項目資助下，申請者在國際上首次發現：①高脂血症時不僅脂聯素水平顯著降低，其對下游AMPK的磷酸化作用降低，表明脂聯素活性亦顯著降低。②與正常血小板相比，外源性脂聯素對高脂血症血小板聚集的抑制作用顯著降低。③分離正常及高脂血症大鼠血漿脂聯素，並保證其活性的情況下，與正常大鼠來源的脂聯素相比，高脂血症大鼠來源的脂聯素對正常血小板聚集的抑制作用顯著降低。④脂聯素抑制血小板活化聚集的機制體現在：抑制血漿α顆粒膜蛋白GMP-140等血小板活性相關因子的表達；通過增強eNOS活性促進NO的生成；通過降低超氧陰離子、亞硝酸鹽及硝基酪氨酸含量減少血小板氧化/硝化應激水平。以上實驗結果明確了高脂血症中脂聯素水平下降是導致血小板活化聚集增強的直接因素；證實了脂聯素可通過降低血小板氧化/硝化應激抑制高脂血症動物模型血小板活化聚集。不僅從理論上深入認識了脂聯素的心血管保護機制，而且為臨床防治高脂血症血栓性疾病提供了新線索和新思路。
