《IL-25信號通路及其在潰瘍性結腸炎中的作用機制研究》是依託上海交通大學，由康自珍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-25信號通路及其在潰瘍性結腸炎中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：康自珍
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
潰瘍性結腸炎（潰結）是炎性腸病的一種，其發病率近年來在我國呈上升趨勢。已有的研究表明II型免疫反應在潰結的病理髮生中起重要作用，但是關於其II型免疫反應產生的機制仍不清楚。IL-25是IL-17家族一員，是II型免疫反應的主要驅動者之一。我們的前期研究通過寄生蟲感染的動物模型，發現上皮細胞來源的IL-25通過作用於上皮細胞形成一個IL-25產生的正反饋循環。IL-25誘導上皮細胞產生IL-25和IL-33，IL-25和IL-33 誘導II型固有淋巴樣細胞的擴增，進而誘發II型免疫反應。然而，IL-25的信號轉導途徑及其在潰結中的作用機制目前還不知道。本項目假設IL-25在潰結的II型免疫反應中發揮重要作用。我們將通過動物模型、病人樣品和以II型固有淋巴樣細胞為細胞模型來研究IL-25誘導的信號通路及其在潰結中的作用機制。這一研究將為潰結的治療提供新的思路。
結題摘要
a．揭示LKB1在腸炎和腸癌中的免疫學新機制：套用腸道上皮細胞特異性LKB1基因敲除（VillinCreLKB1fl/fl，簡寫為LKB1ΔIEC）小鼠，我們發現LKB1ΔIEC小鼠易發腸炎。研究發現LKB1△IEC小鼠在穩態情況下腸道上皮細胞IL-18及IL-18相關抗菌肽（AMP）的產生顯著減少，且腸道菌群紊亂。同時，我們發現，LKB1ΔIEC小鼠顯著增加的腸炎易感性可以通過同籠飼養實驗傳播給LKB1WT對照小鼠；綜上所述，腸道上皮細胞中LKB1通過影響腸道菌群組成而抑制腸道炎症的發生。以上工作發表在Journal of Immunology。 b. 揭示LRRK2在炎症小體活化和機體抗感染的新機制：LRRK2基因遺傳多態性與多種疾病相關，然而LRRK2的生理性功能仍不清楚。本研究證實LRRK2對NLRC4炎症小體的活化是必需的。在機制研究方面，發現S. Typhimurium感染後LRRK2結合NLRC4。同時，結構分析發現LRRK2通過其WD40結構域和NLRC4的LRR結構域結合。另外，LRRK2促進NLRC4 Ser533磷酸化進而參與NLRC4炎症小體組裝過程。體內實驗結果發現S. Typhimurium感染後LRRK2敲除小鼠中IL-1β產生顯著減少，並導致各臟器中細菌含量增加和更高的致死率。因此，本課題研究發現了LRRK2通過促進NLRC4炎症小體參與機體抵抗感染的新機制。論文發表在Journal of Experimental Medicine。 c. 揭示NG2+膠質細胞在不同類型EAE中的作用異同： NG2+膠質細胞在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中的作用機制還不清楚。我們套用PDGFRα-CreER特異地誘導白喉毒素（DTA）在NG2+膠質細胞中表達，成功地在小鼠中樞神經系統（CNS）中部分剔除NG2+膠質細胞。我們發現CNS中部分剔除NG2+膠質細胞的小鼠在誘導Active-EAE和Th1-EAE的發病過程中，表現為臨床症狀減輕、髓鞘蛋白脫落減少以及炎症細胞浸潤減少，說明NG2+膠質細胞能夠增強膠質細胞以減輕Active-EAE和Th1-EAE的發病程度。與此相反，在Th17-EAE小鼠中，NG2+膠質細胞能夠抑制EAE地發生。我們的結果提示NG2+膠質細胞在不同誘導方式EAE發生中的作用是不同的，因此在治療方法上也應該有差異的。
