《IL-23受體基因多態性與炎症性腸病發病的關係及機理研究》是依託復旦大學，由許麗莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-23受體基因多態性與炎症性腸病發病的關係及機理研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許麗莉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
全基因組關聯研究GWAS發現IL-23受體(IL-23R)基因多態性與炎症性腸病的發病有很高的相關性，然而，迄今IL-23及其受體在炎症性腸病中的作用機理尚未被闡明。我們的前期研究提示IL-23對人調節性T細胞的誘導分化有直接抑制作用，但其作用機制有待探討。為此，我們提出假說：IL-23R基因多態性可能直接影響了IL-23信號通路對調節性T細胞的誘導分化的抑制作用，從而改變機體對炎症性腸病的易感性。為了驗證這一假說，我們擬以人初始T細胞以及不同IL-23R基因型個體為研究對象，通過採用逆轉錄病毒表達載體、調節性T細胞的誘導分化、功能試驗及細胞內信號傳導通路的研究，從分子、細胞和人體整體水平等多方面探討IL-23R基因多態性影響調節性T細胞的誘導分化及其功能的作用機理，為揭示IL-23R基因多態性影響機體對炎症性腸病易感性的分子機理奠定基礎，進而為炎症性腸病及其併發症如結腸癌的防治提供新思路
結題摘要
炎症性腸病是指反覆發作的腸道黏膜炎症性疾病，臨床分為兩大類：Crohn氏病和潰瘍性結腸炎,前者可累及消化道的任何部位而後者僅局限於結腸黏膜，嚴重威脅人類健康，降低患者生活質量。炎症性腸病的發病率在我國的發病率直線上升，達到萬分之三，而且發病人群集中於青壯年，對患者及其家庭造成巨大影響， 然而，由於發病機理未明該病至今尚無根治方法，因此，可以預見炎症性腸病將成為威脅我國人民健康的重要病種之一。炎症性腸病的病因和發病機理尚未完全明確，目前認為該病是由機體對腸道內的抗原物質產生的以T細胞介導為主的過度免疫反應所致，病因包括三大類：遺傳因素，個體的免疫系統和環境因素。針對遺傳因素與炎症性腸病發病之間的關係及其機理的研究是當前該領域的熱點和難點，人群全基因組關聯研究證實IL-23R蛋白第381位胺基酸為谷氨醯胺的個體患炎症性腸病的可能性僅為第381位胺基酸為精氨酸的個體的0.26 倍。然而，IL-23R基因多態性在炎症性腸病中的作用機理及臨床意義目前還未被闡明。通過建立急、慢性ＤＳＳ結腸炎小鼠模型，我們發現在小鼠結腸黏膜發生炎症時黏膜內的ＩＬ－２３、ＴＮＦ－ａ、ＩＦＮ－ｇ等促炎症性細胞因子的表達明顯增高，同時我們也檢測到了結腸黏膜內的ＩＬ－２３Ｒ的表達也相應增高，這些異常與結腸黏膜的炎症程度一致；我們進一步檢測結腸炎症時黏膜內Foxp3 + Rorgt +細胞的數量，發現在結腸炎症時黏膜內Foxp3 + Rorgt +細胞增加，提示在結腸黏膜炎症時腸黏膜內調節性Ｔ細胞的誘導分化出現了異常，我們的研究證實了ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒ在結腸黏膜炎症時通過影響調節性Ｔ細胞的穩定性激活Ｔｈ１介導的炎症反應，提示ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒ在炎症性腸病發病中的重要作用，為揭示IL-23R基因多態性影響機體對炎症性腸病易感性的分子免疫學機理奠定基礎，進而為炎症性腸病及其併發症如結腸癌的防治提供新的思路。
