Foxg1對皮質中間神經元發育的調控機制研究

《Foxg1對皮質中間神經元發育的調控機制研究》是依託東南大學，由趙春傑擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Foxg1對皮質中間神經元發育的調控機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：趙春傑
• 依託單位：東南大學

中文摘要

中間神經元雖然在皮層神經元中只占20%-30%的比例，但是對於維持大腦正常功能發揮著至關重要的作用。目前對於中間神經元發育和成熟的調控研究十分有限，我們前期工作提示Foxg1參與調控中間神經發育。本研究通過分別在中間神經元前體細胞、正在成熟的中間神經元中條件性敲除Foxg1，研究Foxg1缺失對中間神經元的發生、分化遷移以及成熟的影響，檢測目前已知或可能參與調控中間神經元發育的轉錄因子如Mash1、Nkx2.1和Dlx1/2以及調控其遷移的趨化因子的改變。 利用ChIP和 Luciferase assay 檢測Foxg1是否直接或間接調控上述鑑定出來的劇烈上調或下調的因子，再對Foxg1直接調控的因子進行過表達或敲減進行驗證，在此基礎上明確Foxg1調控中間神經元發育和成熟的分子機制。我們的研究將有助於理解中間神經元發育的調控，從而進一步探究由中間神經元異常引起的神經精神類疾病的致病機制。

結題摘要

大腦以神經環路為基礎，行使認知、情感、推理等高級功能。神經環路由興奮性的投射神經元和抑制性的中間神經元構成。儘管抑制性中間神經元只占全部神經元的20%-30%，但是對於神經迴路的信息整合至關重要。諸多研究表明，中間神經元的發育和成熟出現異常，往往會導致神經精神疾病如癲癇、精神分裂症以及自閉症等。 轉錄因子Foxg1是端腦發育的重要調控因子，Foxg1突變的病人表現為癲癇、智力低下、精神發育遲緩等症狀，Foxg1綜合徵也屬於自閉症譜系障礙，提示Foxg1可能參與調控中間神經元的發育。本項目通過將Dlx5/6Cre-EGFP、GDA2CreERTM工具鼠與Foxg1fl/fl cross, 分別在中間神經元的前體細胞和正在成熟/成熟的中間神經元中敲除Foxg1，探討Foxg1對於中間神經元發育的調控及作用機制。 我們發現在中間神經元發育早期條件性敲除Foxg1，中間神經元切線遷移異常，Foxg1作為Dlx1/2，Mash1和Prox1的上游調節分子，在調控中間神經元早期發育特別是胚胎期切線遷移中發揮重要作用。在生後的中間神經元中條件性敲除Foxg1，發現中間神經元在皮層定位的異常，中間神經元放射遷移能力降低。缺失Foxg1導致中間神經元提前成熟，神經元分支增多，並可使成年後小鼠的癲癇易感性增加。進一步研究發現Foxg1通過Dlx1-Pak3以及CXCR4調控中間神經元的分化成熟和放射遷移。以上結果在Cerebral Cortex發表論文2篇。本項目的研究不僅有助於闡明中間神經元發育的調控機制，並且還有助於加深對Foxg1綜合症發病機制的認識。 在以上工作基礎上，我們還進一步探討了Foxg1對於神經元命運決定的調控等，發表論文4篇。 在本項目支持下總計發表論文6篇。