《Wnt信號通路對Cajal-Retizus細胞發育的調控機制研究》是依託東南大學，由趙春傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Wnt信號通路對Cajal-Retizus細胞發育的調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙春傑
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在神經發育過程中，Cajal-Retzius細胞（CR細胞）及其所分泌的reelin對神經元遷移起著關鍵的調控作用，許多神經、精神疾病都與CR細胞和Reelin異常相關，但關於CR細胞發育的調控有諸多問題尚待解答。我們前期篩選了多個可能調控CR細胞發育的候選基因，發現Wnt受體Frizzled10（Fzd10）在端腦特異性表達於CR細胞的起源區域cortical hem（CH），細胞譜系研究發現CH起源的CR細胞來自表達Fzd10的前體細胞；Wnt通路的另一組分Wnt胞外抑制因子Wif1表達於除CH之外的端腦其他區域，表達時間也與CR細胞產生的時間一致，將Wif1過表達後，神經元異常遷移至marginal zone，提示Wif1可能通過作用於reelin信號通路進而影響神經元的遷移。本項目擬通過敲除Fzd10、對Wif1過表達或knockdown，研究Wnt信號對CR細胞發育的調控機制。
結題摘要
本項目主要圍繞著Cajal- Retzius細胞的發育調控開展研究。擬通過敲除Wnt受體Frizzled10、對Wnt抑制因子Wif1進行過表達或knockdown，研究wnt信號通路與Fox家族轉錄因子如Foxg1等相互作用調控cortical hem區域起源的CR細胞的發育機制及其對海馬、皮層發育的影響，為深入研究相關疾病的發生髮展機制提供線索。 在項目實施過程中，建立了Frizzled9-CreERTM、Frizzled10基因敲除小鼠、Wif1過表達小鼠以及Foxg1條件性基因敲除小鼠，引進了FoxM1條件性基因敲除小鼠。對CR細胞的分布、數量以及對海馬、皮層發育的影響進行了多方面的詳細解析。解析過程中發現cortical hem起源的CR細胞的命運可能早在胚胎髮育的6.5天可能就已經決定，主要定位於海馬marginal zone以及皮層的內側中間區域，並沿著同樣起源於cortical hem的放射膠質支架遷移至marginal zone。 研究結果發表於PLOS ONE。Frizzled10基因敲除小鼠和Wif1過表達小鼠中未發現明顯的皮層、海馬結構和行為學異常。 在發育早期條件性敲除FoxG1，發現海馬齒狀回marginal zone區域Reelin陽性的CR細胞增多，進而放射膠質支架發育受到影響，最終導致前體細胞的遷移異常，齒狀回SGZ區不能形成，齒狀回發育異常，研究結果發表於2012年The Journal of Neuroscience。 在小鼠背側端腦的增殖區特異性敲除Fox家族另一轉錄因子FoxM1，發現小鼠焦慮程度降低。進一步研究表明在早期神經發生中背側端腦VZ區分裂中的神經前體細胞（AP）的核遷移明顯減慢，最終導致成年皮層神經元數目減少。基因敲除小鼠(FoxM1 cko)對於焦慮的反應減弱。早期神經發生中前體細胞的細胞核動態遷移在進化上具有重要意義，能夠最大可能地為分裂中的細胞提供空間，保證同一時間單位面積內的神經上皮可產生最多的子代細胞。我們的結果對於理解核遷移在進化以及焦慮行為中的作用提供了新的視角。研究結果已被The Journal of Neurosci.ence接受。 在本項目資助下共發表Sci論文4篇。J Neurosci.2篇，PLos One 1篇，genesis 1篇
