《HMGA2和FOXL2調控胃癌EMT的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由封斌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HMGA2和FOXL2調控胃癌EMT的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：封斌
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
EMT可促進腫瘤發生多藥耐藥，同時也是腫瘤發生轉移的重要啟動步驟。本課題組已發現胃癌細胞系SGC7901/ADR發生了典型的EMT現象，同時其耐藥性和轉移能力也顯著增強。通過基因晶片、體外功能學實驗和免疫組化，我們發現HMGA2和FOXL2可能是調控胃癌EMT的關鍵分子。既往研究提示HMGA2可轉錄激活Snail1，同時生物信息學分析提示FOXL2在Snail1和ZEB1的啟動子區具有多個結合位點。我們進一步發現，HMGA2和FOXL2的3'UTR區內均存在miR-23a/b/c的結合位點，且HMGA2的3'UTR區段可正性調控FOXL2的表達。因此，我們推測HMGA2可能以ceRNA的形式調控FOXL2。本項目擬進一步明確HMGA2和FOXL2調控胃癌EMT的機制，重點闡明HMGA2對FOXL2的調控機制。該項目有助於深化對胃癌EMT的認識，發現的相關分子可為胃癌的治療提供新的靶標。
結題摘要
項目以胃癌EMT為核心研究點，通過體內外功能學實驗、機制學研究、臨床樣本評價等研究證實HMGA2-FOXL2是調控胃癌EMT的重要通路。通過基因晶片篩選和生物信息學分析鎖定了8個與基因轉錄相關的候選分子，結合KM-plotter資料庫和胃癌組織免疫組化研究，發現HMGA2和FOXL2表達與E-cadherin表達呈負相關。下調高轉移潛能胃癌細胞內HMGA2和FOXL2的表達顯著抑制胃癌細胞EMT，而上調低轉移潛能胃癌細胞內HMGA2和FOXL2的表達顯著促進胃癌細胞發生EMT。E2F1在胃癌細胞中轉錄活性增強，通過啟動子Luciferase報告基因等檢測證實FOXL2啟動子區域存在E2F1的直接結合位點，提示E2F1是FOXL2的轉錄激活調控因子。HMGA2可與Rb發生相互作用，這種作用可解除Rb對E2F1轉錄活性的抑制，從而增強E2F1對FOXL2的轉錄活性。免疫組化研究表明HMGA2和FOXL2在胃癌組織中的表達強度呈正相關，二者在胃癌淋巴結和遠處器官轉移灶中的表達水平顯著高於原發灶的水平，而且在伴有轉移的原發灶中的表達顯著高於無轉移的原發灶。HMGA2和FOXL2的高表達均與胃癌患者總生存期縮短相關，提示二者是胃癌重要的預後評估標誌物。
