《APP對蛋白質轉運進行調控的功能研究》是依託廈門大學，由張雲武擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：APP對蛋白質轉運進行調控的功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張雲武
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
澱粉樣蛋白Aβ的前體蛋白APP在老年痴呆症AD的發病過程中起著非常重要的作用，但關於APP的確切生理及病理功能還不清楚，需要更深入地研究。我們前期研究發現APP可以調控γ-分泌酶各組分蛋白和神經生長因子受體在細胞內的轉運。由於γ-分泌酶水解APP是生成Aβ的關鍵步驟，而神經生長因子受體在神經細胞的分化成熟和正常功能活動中具有重要作用。因此我們將進一步研究APP對這些蛋白質轉運的調控及其機制，以及當這些蛋白質的細胞內轉運發生異常時對其功能活性的影響變化。這些工作對於理解APP的正常生理功能和由於APP異常引發的神經退行性疾病如AD，具有非常重要的意義。
結題摘要
beta澱粉樣蛋白Abeta的前體蛋白APP在阿爾茨海默病AD的發病過程中起著非常重要的作用，但關於APP的確切生理及病理功能還不清楚，需要更深入地研究。在本課題的支持下，我們證明APP具有調控多種蛋白質在細胞內轉運的功能。我們的一項研究發現APP可以調控gamma-分泌酶的各個組分包括PS1、Nicastrin、PEN-2、APH-1等四個膜蛋白在細胞內的轉運和在細胞膜上的水平，並進而影響gamma-分泌酶對於Notch的切割。在另一項研究中，我們鑑定出一個能夠與APP相互作用的促凋亡的、核基因編碼的線粒體蛋白Appoptosin。Appoptosin的生理作用是調節glycine/5-amino-levulinic acid線上粒體與細胞質之間的轉運，這一過程是細胞合成heme的第一步。過表達Appoptosin會增加heme特別是游離heme的產生，引起細胞凋亡。我們發現過表達與細胞膜相連的APP形式，包括全長APP和APP CTF，可以抑制Appoptosin引起的細胞凋亡，而游離的APP細胞內片段AICD則沒有這樣的效果。這些結果提示與細胞膜相連的APP可以通過與新合成的Appoptosin相互作用，將一部分的Appoptosin限制在細胞質中，使得Appoptosin不能過度地轉運到線粒體內膜去促進heme的合成和導致細胞凋亡。此外，我們發現APP能夠與神經生長因子NGF的受體包括TrkA和P75NTR相互作用。APP缺失會導致TrkA和P75NTR在細胞膜上的水平減少，並引起NGF被細胞內吞的速率加快。APP下調的神經細胞在沒有NGF刺激時，表現出神經突出生長的缺陷，而且更容易被Abeta毒性影響。但是這些細胞在NGF的刺激下，卻更容易分化和表現出對Abeta毒性的更好的拮抗能力。這可能是由於APP下調的細胞有更多的NGF內吞和更強的Akt及MAPK信號通路的激活所導致。我們的這些研究成果對於理解APP的正常生理功能和由於APP異常引發的神經退行性疾病如阿爾茨海默病，具有非常重要的意義。
