《阿爾茨海默病中APP蛋白的轉運調控研究》是依託廈門大學，由許華曦擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：阿爾茨海默病中APP蛋白的轉運調控研究
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：許華曦
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Abeta過量產生是導致阿爾茨海默病AD的關鍵。Abeta是由其前體蛋白APP在細胞內轉運的過程中被beta-和gamma-分泌酶依次剪下後產生。APP的轉運發生異常以及APP突變會影響Abeta產生，導致AD。我們及他人發現SNX27、SorL1和Retromer複合體均可以調控APP的轉運。前期結果顯示這三者之間能夠相互結合。我們提出假說認為SNX27、SorL1、Retromer三者之間通過相互作用，協調一致地調控APP的轉運和剪下；其中任意一個發生異常，都會影響其它二者的正常功能，進而干擾APP的轉運/剪下和Abeta產生，引發疾病。我們與台灣合作者將驗證這一假說，並探討APP突變是否會通過SNX27、SorL1和Retromer的介導，影響APP自身的細胞內定位。我們還將研究過表達SNX27是否可以改善AD疾病症狀和抑制因SorL1或Retromer缺失所導致的AD疾病進程加速。
結題摘要
在本項目中我們發現作為γ-分泌酶負調控因子的SNX27可與SORLA的胞質端尾部結合，並與APP共同形成一個三元複合體。SNX27可使細胞表面SORLA和APP的水平增加，而敲除SNX27或者SORLA則降低APP從內體到細胞表面的循環速度。過表達SNX27會促進APP在細胞表面剪下並增加相應APP剪下產物（sAPPα和CTFα）的水平，這種調控作用是SORLA依賴的。而下調SNX27則抑制SORLA介導的Aβ下調作用。這些結果表明SNX27和SorL1相互作用形成複合體以限制APP分布到進行澱粉樣途徑的亞細胞結構中，並互相協調促進APP循環到細胞表面以進行非澱粉樣途徑。這些結果揭示了APP轉運發生異常和APP發生突變導致Aβ異常產生和AD疾病發生的分子機理，也進一步確認了SNX27作為治療AD疾病新靶點的可能性。此外，我們發現SNX27會通過抑制γ-分泌酶影響Notch的切割和激活。SNX27缺失使得Notch信號途徑的過度激活，導致室管膜細胞分化和纖毛髮生受損，而引起腦積水發生。另一方面，我們發現SORLA除了可以結合APP之外，還能夠與Aβ受體EphA4相互作用，SORLA能減少EphA4配體EphrinA1引起的EphA4聚集和激活，從而減輕由Aβ引起的EphA4信號毒性。增加小鼠中SORLA的水平能減輕 Aβ所引起的認知障礙和突觸功能紊亂。而且EphA4在大量阿爾茨海默病患者腦中過度激活，並與EphA4/SORLA間相互作用減少成負相關，表明SORLA/EphA4通路與AD高度相關。由於SORLA在降低Aβ產生的同時還能抑制神經毒性Aβ信號轉導。因此，調節SORLA相關的信號通路將為治療AD提供新的藥物研發策略。
