《β澱粉樣蛋白調節囊泡谷氨酸轉運體功能的研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由程肖蕊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：β澱粉樣蛋白調節囊泡谷氨酸轉運體功能的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程肖蕊
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
阿爾茨海默病(AD)發病機制不明,臨床尚無有效治療藥物。大量研究表明,澱粉樣蛋白(Aβ)與谷氨酸能神經傳遞通路多個環節相互作用在AD發病機制中發揮關鍵作用。但代謝產生Aβ的APP及Aβ與谷氨酸釋放的控制源頭囊泡谷氨酸轉運體(VGLUT1)的相互作用並不清楚。為了研究APP/Aβ是否與VGLUT1存在相互作用,本課題首先觀察APP與VGLUT1在腦組織、神經細胞、突觸囊泡的共定位情況,其次採用計算機模擬、免疫共沉澱及生物膜干涉技術觀察APP/Aβ與VGLUT1是否存在相互作用,接著基於神經元和純化的突觸囊泡觀察Aβ對VGLUT1轉運功能的調節作用,最後以Aβ可能和VGLUT1的變構激活子Cl-競爭結合進而調節VGLUT1活性為假說來揭示Aβ調節VGLUT1功能的具體機制。本課題將揭示Aβ是否調節以及調節VGLUT1功能的具體機制,可為AD發病機制的深入闡明和防治藥物靶點的發現奠定基礎。
結題摘要
谷氨酸（Glu）是哺乳動物腦中主要的興奮性神經遞質，通過與其受體作用，調節包括學習和記憶在內的幾乎所有正常腦內的生理功能，中樞神經系統中任何引起胞外Glu濃度異常增高的病理變化都會產生興奮性毒性。囊泡谷氨酸轉運體（VGLUTs）的功能在於將囊泡外的Glu轉運進入囊泡內，進而控制囊泡Glu的濃度，所以VGLUTs 的數量和功能活性就在很大程度上決定了突觸間隙Glu的水平。VGLUT1的異常會導致興奮性神經遞質Glu的異常，從而誘發包括阿爾茨海默病（AD）在內的多種神經系統疾病。 在AD現有的發病機制中，Aβ級聯反應學說占據核心地位，而據興奮性毒性學說創製的藥物美金剛（memantine）則在臨床用於治療中到重度AD患者。大量研究表明，APP的代謝產物Aβ與谷氨酸能神經傳遞通路多個環節相互作用從而在AD發病機制中發揮關鍵作用。但APP/Aβ與谷氨酸釋放的控制源頭VGLUT1的相互作用並不清楚。 本項目抓住谷氨酸釋放的控制源頭VGLUT1，研究APP/Aβ與VGLUT1的相互作用及其機制，目前已經發現APP和VGLUT1共定位於神經元、星形膠質細胞以及突觸囊泡上，且APP與VGLUT1之間相互作用；敲降APP的表達，能夠使VGLUT1的mRNA和蛋白表達上升，使APP過表達，則能夠導致VGLUT1表達下降；基於阿爾茨海默病（AD）動物模型SAMP8小鼠的研究結果表明，腦中APP增多，一方面可能會引起降解VGLUT1的酶Caspase3的增加而造成突觸前囊泡膜上VGLUT1減少；另一方面可能會導致突觸後Glu受體減少、清除突觸間隙Glu的轉運體減少、Glu再合成減少，從而引起反饋，使得突觸前囊泡膜上VGLUT1減少。該項目將繼續進行Aβ調節VGLUT1攝取Glu的功能及具體機制的研究。 本項目對APP與VGLUT1之間存在相互作用及其機制的揭示，不但對於認知功能的具體生理過程及其調節機制的闡明具有深刻意義，而且可為AD等中樞神經系統疾病發病機制的深入闡明和防治藥物靶點的發現奠定基礎。 本項目共發表文章11篇，其中主題為本項目的有2篇中文核心期刊文章和1篇SCI收錄期刊文章。與本項目相關的署有本項目編號的有3篇中文核心期刊文章和5篇SCI收錄期刊文章。培養了2名碩士研究生、1名博士研究生。
