基本介紹
- 中文名：楊青
- 職業：復旦大學教授
- 畢業院校：日本北海道大學生物有機化學專業
- 主要成就：中國藥學會科學技術獎
主要研究方向：
利用生物化學、藥物化學、分子藥理學等手段，進行疾病發生的分子機制研究及相關藥物的研發。重點研 究：
① IDO（吲哚胺-2,3雙加氧酶）代謝通路失調與疾病的關係，篩選發現其干預的IDO抑制劑及相應的信號 傳導網路；
② Drug Transporter (藥物轉運蛋白) 在藥物代謝中的功能及其表達、定位的調控機制研究。
獲獎情況(Awards)
1. 中國藥學會科學技術獎（2012年度）
2. 上海藥學科技獎（2011年度）
3. 復星醫藥獎教金（2011年度、2012年度）
新型IDO抑制劑的發現及其治療人類重大疾病的研究——復旦大學楊青教授成果展示：
一、主要研究內容
（1）項目組運用基因工程技術，製備了重組人IDO，建立了生物活性檢測系統，建立了國內首個也是唯一的IDO抑制劑篩選平台。
（2）採取天然提取和化學合成並用的手段，進行IDO抑制劑的篩選工作。綜合考慮我國的資源優勢以及自身的研究能力，提出從真菌和中草藥中尋找IDO抑制劑的研究策略，而沒有沿襲國外從海洋生物中提取IDO抑制劑的研究思路。
（3）在數百個化合物中篩選出幾十個新型高效的IDO抑制劑，並且完成了這些IDO抑制劑的酶動力學測試、細胞水平抑制活性測試以及與IDO蛋白的分子模擬三維對接試驗。獲得的IDO抑制劑的抑制效力遠遠高於現在國內外實驗通用的1-甲基色氨酸（1-MT，IC50=380 μM、Ki=34 μM），抑制常數達到納摩爾級，而且在細胞水平上也顯示出優良的抑制活性。
（4）發現(E)-4-(β-溴乙烯基)苯氧醯基、1,2,3-三氮唑等結構是新型IDO抑制劑的有效骨架。
（5）進行IDO抑制劑抗腫瘤作用及其機制研究。通過體外和體內兩方面的實驗探索，證明獲得的IDO抑制劑在體外可以促進T細胞的增殖，從而增強對腫瘤的免疫功能；在體內可以有效降低荷瘤小鼠血清中IDO活性，抑制腫瘤中Treg細胞的增殖進而促進T細胞活化，最終達到顯著減小腫瘤體積、延長腫瘤小鼠生存期的效果。
（6）證實了黃連解毒湯治療阿爾茨海默病的分子機制之一是抑制IDO的活性。發現中藥複方黃連解毒湯能顯著抑制IDO的活性，其有效成分小檗鹼等是優異的IDO抑制劑。因此提出了阿爾茨海默病治療作用與IDO抑制之間的可能關係，該結果發表在（J. Alzheimer′s Dis., IF 5.10）。審稿人予以了很高的評價：“KP在阿爾茨海默病中的作用越來越明顯，該項研究提示IDO抑制劑可能是治療阿爾茨海默病的一種新工具，在阿爾茨海默病治療方面有重要意義。”
（7）進行IDO抑制劑抗阿爾茨海默病作用及其機制研究。發現APP/PS1轉基因阿爾茨海默病小鼠（8月齡）的海馬體與皮層中有明顯的β澱粉肽沉積以及IDO的高表達，體內犬尿氨酸和色氨酸濃度之比升高，即KP途徑上調。行為學實驗顯示，自主研發的IDO抑制劑具有改善阿爾茨海默病小鼠認知功能的作用。
二、創新點
（1）開展了IDO抑制劑的研發工作。課題組自2006年開始IDO抑制劑研發方面的工作並取得了良好的基礎，申請並囊括了所有具有中國智慧財產權的IDO抑制劑中國發明專利（200910047739.7；201010134217.3；201010156427.2；CN 200810204041.7）；發表了若干篇有關IDO抑制劑的SCI論文（Eur J Med Chem, 2011, 46: 5680-7; J . Alzheimers Dis. 2010; 22: 257-66）等，這也是目前我國僅有的有關IDO抑制劑的SCI論文。
（2）建立了IDO抑制劑篩選平台。IDO酶尚未商品化，造成國內IDO抑制劑篩選工作遲遲未能展開。課題組利用遺傳工程，表達並純化了重組人IDO酶，建立了酶活檢測體系和IDO抑制劑篩選平台。
（3）獲得了新型高效的IDO抑制劑。獲得的IDO抑制劑的抑制效力遠遠高於現在體內外實驗通用的IDO抑制劑1-甲基色氨酸，抑制常數達到納摩爾級，而且在細胞水平上也顯示出優良的抑制活性。
（4）發現具有阿爾茨海默病治療效果的傳統中藥黃連解毒湯具有IDO抑制效力，為黃連解毒湯提供了新的分子機制，為阿爾茨海默病的治療提供了新的思路。
三、推廣套用前景
IDO已被證實是一個重要的藥物發現靶標，而IDO抑制劑作為具有新藥靶、新機制的藥物，可治療腫瘤、阿爾茨海默病、抑鬱症、白內障等多種重大疾病，其套用前景非常廣闊，並能產生巨大的社會及經濟效益。該項目的研究屬於醫藥領域，除了具有基礎研究價值和學術意義之外，其成果可以轉讓給相關藥企，開展進一步的研究開發。而據WHO統計數字，過去幾年來全球每年死於癌症的病人高達700萬人以上，這一數字已與死於急性心血管病的人數非常接近。在此情況下，世界抗腫瘤藥物市場正在急速增長之中。國際貨幣基金組織負責人預測：全球抗癌藥市場年增長率將達15%，大大超過其它藥物的增長率；今後幾年，中國將成為世界增長最快的抗腫瘤藥物市場之一。另一方面，阿爾茲海默病已經成為危及老年人生命的第四大病因，隨著世界老齡化加劇，二十年後阿爾茲海默病患者將由現在的3500萬人變成6570萬人。目前我國阿爾茲海默病患者有600萬人，占全球患者總數的三分之一，每年新發病約180萬人，死亡105.6萬人。全球抗阿爾茨海默病藥物市場的規模從2005年的30億美元增長到2009年的55億美元，而且今後還將以驚人的速度增長。
在上述背景下，研究IDO與腫瘤、阿爾茲海默病等重大疾病的關係對於揭示這些疾病的發病機制有重要價值，提出合理有效的治療方略，減輕政府、醫療機構、個人的負擔具有重要社會效益。同時，IDO抑制劑作為一類基於新靶點，具有新機制，且高效低毒的分子靶向藥物具有巨大的市場潛力。IDO作為免疫抑制酶，其抑制劑在藥物的安全性和穩定性上的優勢不容忽視，這大大提高了其市場競爭力。與此同時，課題的實施還為引領國內的IDO抑制劑藥物研發，提升我國IDO抑制劑領域的研究水平和實力做出了貢獻。
代表性論文和專著[Selected Publications; * corresponding author(s)]
1. Dan Yu, Bang-Bao Tao, Yun-Yun Yang, Li-Sha Du, Shuang-Shuang Yang, Xiao-Jie He, Yu-Wen Zhu, Jun-Kai Yan and Yang, Qing*, The IDO Inhibitor Coptisine Ameliorates Cognitive Impairment in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. (2014) Online 10.3233/JAD-140414
2. Yang, Shuangshuang, Li, Xishuai, Hu, Fangfang, Li, Yinlong, Yang, Yunyun, Yan, Junkai, Kuang, Chunxiang, Yang, Qing*, Discovery of Tryptanthrin Derivatives as Potent Inhibitors of Indoleamine 2, 3-Dioxygenase with Therapeutic Activity in LLC tumor-bearing Mice.J. Med.Chem.56 (21)(2013) 8321–8331.
3. Qiang Huang, Maofa Zheng, Shuangshuang Yang, Chunxiang Kuang, Cunjing Yu, Qing Yang*, Structure-activity relationship and enzyme kinetic studies on 4-aryl-1H-1, 2, 3-triazoles as indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO) inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 46 (11) (2011) 5680-5687.
4. CunJing Yu, MaoFa Zheng, ChunXiang Kuang, WeiDa Huang, Qing Yang*, Oren-gedoku-to and its constituents with therapeutic potential of Alzheimer′s disease inhibit indoleamine 2, 3-dioxygenase activity in vitro. J Alzheimers Dis. 22 (1) (2010) 257-266.
5. Zhaogang Teng, Xingang Zhu, Gengfeng Zheng, Fan Zhang, Yonghui Deng, Lichen Xiu, Wei Li, Qing Yang* and Dongyuan Zhao*, Ligand exchange triggered controlled-release targeted drug delivery system based on core–shell superparamagnetic mesoporous microspheres capped with nanoparticles. J. Mater. Chem. 22 (2012) 17677–17684.
6.孔令雷, 匡春香, 楊青, IDO抑制劑的研究進展. 中國藥物化學雜誌.19(2009)147-154.
