《14-3-3蛋白在阿爾茨海默病SET核運輸中的作用及其機理研究》是依託華中科技大學，由王小川擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：14-3-3蛋白在阿爾茨海默病SET核運輸中的作用及其機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王小川
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
PP2A失活在引起tau異常磷酸化和AD發病中起關鍵作用，核蛋白SET於胞漿異常定位是PP2A失活的重要原因，但SET滯留胞漿的機制不明。同時，具有核輸入負調功能的14-3-3蛋白在AD腦內亦高表達。申請人研究發現：SET與14-3-3蛋白共轉染導致SET滯留於胞漿且二者結合顯著增加，並加重tau過度磷酸化。在此基礎上，本項目擬1.探討14-3-3蛋白對SET與核輸入蛋白相互作用及對SET核定位信號磷酸化修飾的影響，明確14-3-3蛋白對SET核輸入複合物形成的干預作用，闡明14-3-3蛋白致SET滯留胞漿的分子機制；2.分別套用基因定點突變14-3-3蛋白與SET推定蛋白結合域序列中的絲氨酸和合成該蛋白結合域肽段干預，確定SET與14-3-3蛋白結合功能位點，探討合成肽阻遏SET滯留胞漿的作用及對AD樣病理學變化的影響。本項目研究結果將為AD發病機制提供新線索並為其防治提供分子藥靶。
結題摘要
PP2A活性下降導致tau過度磷酸化，進而促進神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFTs)形成，是阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)發病的關鍵環節。核蛋白SET是體內PP2A特異、高效的抑制劑。AD患者腦內 SET水平顯著增高，從核轉運至胞漿聚集，並發現與神經元胞漿內PP2A及異常過度磷酸化的tau蛋白共定位。14-3-3蛋白作為接頭/支架蛋白參與核運輸中的調控作用。本項目調查了14-3-3蛋白對SET核運輸的影響及其參與AD發病的相關分子機制。我們發現：14-3-3β/ζ可以通過與SET蛋白的NESGDPSSKST序列結合，導致SET與importinα結合顯著減少，從而引起SET核輸入障礙，滯留胞漿，顯著抑制PP2A活性，並導致tau蛋白發生過度磷酸化，神經元樹突損傷，LTP及學習和記憶的損傷。通過給予Tat-NESGDPSSKST肽段可以通過有效競爭性結合14-3-3β/ζ來釋放SET，使SET核輸入正常而主要定位與胞核，減少對胞漿中PP2A的抑制，恢復PP2A活性，減少神經元樹突損傷，恢復LTP及學習和記憶的損傷等。
