《YRDC蛋白對藥物轉運體的調控及其機制研究》是依託中南大學，由周宏灝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：YRDC蛋白對藥物轉運體的調控及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周宏灝
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
藥物轉運體是一類重要的分布於細胞膜上介導藥物跨膜轉運的大分子蛋白，在藥物體內的吸收、代謝和排泄過程中擔當著非常重要的作用。YRDC (Sua5 結構域蛋白)是一個新發現的在體外可以顯著調控多種轉運體活性的蛋白，但其調控機制不清楚。我們前期研究發現小鼠肝臟YRDC的表達和敲除顯著抑制或增強了有機陽離子轉運體1（OCT1）和多藥毒素外排轉運體1（MATE1）的活性（30%-40%）。已報導缺血再灌注可大量誘導YRDC的表達，而我們的前期研究發現YRDC表達在肥胖小鼠脂肪肝模型中顯著降低55%，而降糖藥二甲雙胍在肝臟蓄積明顯升高（＞3倍）。本項目旨在探討YRDC調控多種轉運體功能的分子機制，及YRDC對轉運體活性的調控在多種疾病模型中的功能意義。對於深入闡明轉運體活性的調控機制，提高藥物療效，避免藥物毒副作用具有重要意義；還有望為缺血再灌注型疾病和肥胖等疾病的預防和個體化治療提供新的靶點.
結題摘要
藥物轉運體是一類重要的分布於細胞膜上介導藥物跨膜轉運的大分子蛋白，在藥物體內的吸收、代謝和排泄過程中發揮著非常重要的作用。YRDC (Sua5 結構域蛋白)是一個新發現的在體外可以顯著調控多種轉運體活性的蛋白，但其調控機制不清楚。我們前期研究發現小鼠肝臟YRDC的過表達和敲除顯著抑制或增強了有機陽離子轉運體OCT1和MATE1活性。在此基礎上本項目深入研究YRDC調控多種轉運體功能的分子機制及YRDC對轉運體活性的調控在多種疾病模型中的功能意義。研究成果包括：（一）在細胞水平發現YRDC顯著影響藥物轉運體（OCT1,MATE）的活性；體外細胞模型上模擬缺血再灌注，發現YRDC被誘導， OCT1的活性顯著降低； （二）進一步構建肝臟特異性敲除或過表達YRDC的小鼠模型，發現在體內水平，YRDC的表達與轉運體活性呈顯著負相關， 並顯著影響肝臟炎症因子的表達；在小鼠體內水平模擬缺血再灌注，發現YRDC被誘導，肝臟炎症因子表達差異；（三）在小鼠或人體臨床試驗發現，YRDC下游調控的轉運體MATE1介導了拉米夫定/印地那韋以及昂丹司瓊/二甲雙胍相互作用；下游轉運體OCT1和OCT2,介導了嗎啡的轉運，且轉運體抑制劑的伊立替康可顯著抑制嗎啡的轉運。（四）在YRDC敲除或過表達的小鼠模型上，發現YRDC 的表達高低顯著影響了肝臟的脂質、糖、以及蛋白代謝；（五）YRDC敲除顯著的促進了高脂飲食和DEN誘導的肝臟腫瘤的發生；（六）在該課題基金資助下，（1）發現在YRDC下游調控的轉運體MRP1介導的活性氧(ROS)-miR-135a-線粒體依賴的凋亡通路在β-異氰酸乙酯(PEITC)選擇性殺傷惡性膠質瘤細胞過程中扮演重要角色；（2）發現健康受試者TCF7L2基因型與抗精神病藥物奧氮平引起的代謝綜合徵顯著相關；通過上面一系列的研究，從細胞、小鼠、人體實驗各個層面發現YRDC顯著改變了藥物轉運體活性，同時發現YRDC參與了肝臟脂質、糖、蛋白代謝途徑，並與肝臟腫瘤的發生髮展顯著相關，並對YRDC這些重要的表型進行了初步的機制探討。下一步工作，是根據已有的表型數據，繼續深入研究和揭示YRDC參與肝臟三大物質代謝及腫瘤發生髮展的具體分子機制。
