《AIB1促乳腺癌轉移的分子機制及臨床檢測意義》是依託大連理工大學,由王淼擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AIB1促乳腺癌轉移的分子機制及臨床檢測意義
- 依託單位：大連理工大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王淼
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤轉移是腫瘤治療失敗和患者死亡的最主要原因。上皮間質細胞轉化（EMT）是癌細胞發生轉移的關鍵步驟，但迄今為止，還沒有早期預測乳腺腫瘤發生EMT或轉移的臨床檢測指標。我們在60% ERα+乳腺癌患者臨床樣本中檢測到核受體輔激活因子AIB1的過表達，同時證明AIB1的過表達促進乳腺癌細胞發生EMT和轉移，說明AIB1可能成為一個潛在的乳腺腫瘤轉移診斷和治療的靶點。因此本課題在前期研究基礎上，一方面收集臨床乳腺癌組織樣本，建立AIB1蛋白水平評價體系，評估AIB1蛋白表達對乳腺腫瘤細胞轉移的診斷、治療和預後價值；另一方面通過分子、細胞生物學以及建立動物模型，採用基因敲除和基因獲得的方法，研究AIB1相關信號轉導通路、對下游靶基因調控以及對乳腺癌細胞侵襲、遷移能力影響，闡明AIB1促進乳腺癌細胞轉移的機制，為探索疾病的病因、尋找新的診斷指標和治療靶點、以及預後評估提供新的實驗依據與理論基礎。
結題摘要
乳腺癌是威脅女性身體健康的一種重大疾病，而癌細胞轉移是患者死亡的重要原因，近年研究發現上皮間質細胞轉化（EMT）是腫瘤細胞轉移的重要方式，而細胞膜上E-鈣粘蛋白表達的減少是細胞發生EMT的重要標誌。 乳腺癌患者中激素受體輔激活因子乳腺癌擴增因子（amplified in breast cancer 1, AIB1）表達水平較高，通過研究我們發現AIB1結合雌激素受體（ERa）激活EMT轉錄因子SNAI1表達，並且AIB1與ERa共同結合在SNAI1啟動子的ERa結合位點調控其表達，從而抑制E-鈣粘蛋白的表達，使乳腺癌細胞發生EMT轉變，促進乳腺癌細胞轉移。並且通過臨床病例樣本檢測發現，AIB1高表達、SNAI1高表達與E-鈣粘蛋白低表達具有顯著相關性。 細胞命運決定因子（DACH1）被證明與轉錄抑制複合物形成相關，通過CHIP和IP實驗發現，DACH1通過與SNAI1結合，定位在E-鈣粘蛋白啟動子的E-box原件上，抑制E-鈣粘蛋白的表達，抑制乳腺癌細胞轉移。並且通過小鼠腫瘤轉移模型證實DACH1過表達的腫瘤細胞轉移能力減弱，而在臨床病理樣本檢測中，發現DACH1低表達、SNAI1低表達與E-鈣粘蛋白高達表具有顯著相關性。 通過以上實驗證明，我們發現的AIB1和DACH1蛋白對腫瘤細胞EMT變化的影響都是通過SNAI1蛋白調控E-鈣粘蛋白表達來發揮其功能。並且這些蛋白表達在臨床樣本檢測中都具有統計學意義。說明AIB1、DACH1、SNAI1以及E-鈣粘蛋白在具有臨床檢測意義，並且這些蛋白的聯合加測可以提高對患者診斷的準確性，為臨床治療提供科學依據。
