AGEs/ABCG1通路對糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的調控機制研究

《AGEs/ABCG1通路對糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的調控機制研究》是依託浙江大學，由周華麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：AGEs/ABCG1通路對糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的調控機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：周華麗
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

糖基化終末產物（AGEs）在糖尿病患者及老年人中均可升高，是心血管事件的獨立危險因素。目前AGEs對膽固醇逆向運輸的影響尚不清楚。ATP結合盒轉運體G1（ABCG1）是介導巨噬細胞膽固醇流出、防止動脈粥樣硬化斑塊中泡沫細胞形成的關鍵蛋白。我們的前期工作首次發現2型糖尿病患者中ABCG1表達降低，且與增高的AGEs有關。本研究中我們擬在糖尿病動脈粥樣硬化小鼠模型中，通過抑制AGEs形成，觀察其是否影響巨噬細胞ABCG1表達、膽固醇流出，及動脈粥樣硬化形成；然後從體外巨噬細胞模型中研究AGEs調節ABCG1表達的信號通路。本研究將闡明AGEs/ABCG1通路在動脈粥樣硬化發病過程中的調控機制，為AGEs抑制劑的潛在臨床價值，及尋找新的抗動脈粥樣硬化靶點提供理論依據，為探討糖尿病患者動脈粥樣硬化的發病機制提供新的研究思路，對老年人等其他AGEs增高的動脈粥樣硬化高危人群也具有一定的科學衍生價值。

結題摘要

糖尿病等老年性疾病中，動脈粥樣硬化導致的心血管事件是致死致殘的重要原因。本研究原計畫在體外細胞模型和糖尿病動物模型中觀察ATP結合盒轉運體G1（ABCG1）等膽固醇逆向轉運蛋白的抗動脈粥樣硬化中作用以及糖基化終末產物（Advanced Glycation End-products，AGEs）的調控機制。由於項目實施過程中有更新研究表明，糖基化終末產物（AGEs）可抑制LXR活化，減少ABCA1和ABCG1介導的巨噬細胞膽固醇流出，促進泡沫細胞形成，這驗證了我們的研究假說，即ABCA1/ABCG1在外周血管壁單核-巨噬系統中具有抗動脈粥樣硬化作用，ABCA1/ABCG1的表達減少是動脈粥樣硬化形成的重要機制，是抗動脈粥樣硬化的一個重要靶點。因此，我們未進行類似的重複研究。我們進一步在各種動脈粥樣硬化的高危人群中發現了ABCA1和ABCG1的表達在動脈粥樣硬化發生前即有明顯改變。ABCG1在外周血單核細胞中的表達在具有單一高危因素如2型糖尿病、高血壓、肥胖、微量白蛋白尿、絕經後婦女、男性或吸菸的人群中明顯減少，ABCA1在外周血單核細胞中的表達在具有單一高危因素如高血壓、肥胖、微量白蛋白尿、絕經後婦女、吸菸或老年人群中明顯減少。ABCA1和ABCG1在這些具有動脈粥樣硬化高危因素的人群中表達減少與亞臨床的慢性炎症指標CRP水平密切相關，慢性炎症可能是這些高危因素導致動脈粥樣硬化的關鍵機制。我們建立的2型糖尿病大鼠模型中，可見全身多臟器如心臟、肺、肝臟、腎、膀胱和十二指腸等均有明顯的慢性炎症。目前胃腸道與糖尿病的關係越來越密切，我們發現糖尿病大鼠中有明顯的十二指腸慢性炎症。糖尿病大鼠的十二指腸炎可能是一種原發性的改變而非糖尿病神經病變所致的胃腸道併發症，因為糖尿病大鼠的攝食量較對照大鼠大，大便無明顯異常。免疫組化顯示，ABCA1和ABCG1的表達在炎症細胞和小腸上皮細胞中有所不同。ABCA1和ABCG1在糖尿病大鼠小腸的炎症細胞中均被活化；ABCA1，但不是ABCG1，在糖尿病大鼠小腸的上皮細胞中較對照大鼠增高。上述結果提示ABCA1/ABCG1的表達與功能具有組織細胞特性特異性，對開發選擇性的ABCA1/ABCG1激動劑，和對防治糖尿病的胃腸道併發症，開發胃腸道為靶點的抗糖尿病藥，以及預防抗糖尿病藥的胃腸反應具有一定的參考意義。