《膽固醇主動流出機制對CD4+ T細胞功能的影響及其機制研究》是依託蘇州大學，由趙穎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：膽固醇主動流出機制對CD4+ T細胞功能的影響及其機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：趙穎
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
CD4+ T淋巴細胞是獲得性免疫應答的重要組成部分。 最新的研究發現CD4+ T細胞上膽固醇的積聚可能是誘發過度免疫應答的一個重要新機制。介導膽固醇主動流出的重要分子有ABCA1 和ABCG1，兩者可協同地介導巨噬細胞內〉95%的過剩膽固醇外流，然而膽固醇主動流出機制在CD4+ T細胞的膽固醇穩態及功能中的作用尚不完全清楚。本研究擬構建T 細胞特異性的ABCA1和ABCG1的單/雙基因條件性敲除小鼠，比較這些小鼠間及其與野生型小鼠之間在CD4+ T細胞的膽固醇穩態，細胞活化、增殖和分化等的差異，揭示調控CD4+ T細胞膽固醇穩態的重要分子及其影響細胞功能的分子機制，並進一步在EAE模型中驗證這些分子對CD4+ T細胞的調控作用。本研究有助於闡明膽固醇流出機制在調控CD4+ T細胞免疫應答中的作用及分子機制，可為相關的免疫性疾病的治療提供新的思路和策略。
結題摘要
膽固醇的主動轉運子ABCA1和ABCG1對細胞膽固醇穩態的維持十分重要。我們前期研究發現T淋巴細胞表達膽固醇轉運子ABCA1和ABCG1，且在不同T細胞亞群上的分布不盡相同。這提示ABCA1和ABCG1介導的膽固醇穩態可能調節著T淋巴細胞的功能，並影響著免疫性疾病的發生與發展。在國家自然科學基金委的支持下，課題組對膽固醇轉運子ABCA1調節T淋巴細胞膽固醇穩態及功能的作用進行了細緻深入的研究。我們首先利用cre-loxp系統構建了T細胞特異性的ABCA1基因敲除小鼠，並成功驗證了ABCA1基因敲除的細胞特異性。膽固醇流出實驗也證明ABCA1將膽固醇轉運至載脂蛋白apoAI是T細胞膽固醇流出的重要通路。ABCA1通路的缺失可致細胞膜上輕微的膽固醇堆積，表現為T細胞表面脂筏（富含膽固醇的功能區）的略增。小鼠的表型研究還發現T淋巴細胞上ABCA1的特異性缺失並不影響胸腺內細胞的發育，但卻可抑制外周淋巴組織中CD4+ T淋巴細胞的活化與增殖，這直接導致了外周淋巴器官中CD4+ T淋巴細胞的減少及naive（初始）細胞的比例升高。隨後，我們在實驗性變態反應性腦脊髓炎動物模型（EAE）和動脈粥樣硬化模型中，進一步觀察T淋巴細胞上ABCA1缺失對T細胞功能及疾病發展的影響。我們發現ABCA1的缺失可抑制體內CD4+ T淋巴細胞的增殖與活化，從而降低了EAE發病的嚴重程度及減少了動脈粥樣硬化病灶的形成。此外，我們還探討了可調控T淋巴細胞遷移浸潤的血管粘附蛋白VAP-1在動脈粥樣硬化發展中的作用，發現了VAP-1調控血管平滑肌細胞的新功能。總之，本研究不僅闡明了ABCA1介導的膽固醇流出通路在調控CD4+ T細胞免疫應答中的作用，還為自身免疫性疾病及動脈粥樣硬化的治療開闢了新的思路。本課題執行期間發表SCI論文3篇，均標註本項目自然科學基金資助。
