《不同流體剪下力對血管內皮細胞損傷與保護的機制研究》是依託天津醫科大學，由朱毅擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：不同流體剪下力對血管內皮細胞損傷與保護的機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：朱毅
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
動脈粥樣硬化常見於發生湍流的動脈血管分叉或彎曲處，但其分子機制尚未闡明。我們的研究表明湍流在血管內皮細胞促使ATP合酶β亞基（ATPSβ）移位到細胞膜caveolae，增加γ/δT淋巴細胞粘附和內皮細胞炎性反應；層流通過影響花生四烯酸代謝而上調ATP結合夾轉運蛋白G1(ABCG1)，促使細胞內膽固醇外流並包裝成HDL。本研究目的是揭示血流動力學改變對ATPSβ轉位和T細胞粘附的機制及caveolae在其中的作用。我們將以caveolae為中心，剪下力影響ATPSβ轉位為突破點，重點研究1、不同的剪下力改變內皮細胞中花生四烯酸代謝譜及改變ATPSβ轉位的分子機制；2、異位ATPSβ與γ/δT細胞受體結合的分子機制；3、ABCG1增加細胞膽固醇外流對異位ATPSβ的影響；4、並運用相關轉基因小鼠和基因敲除小鼠進行在體實驗驗證。以期闡明血流動力學改變在內皮細胞激活和動脈粥樣硬化發生中的作用。
結題摘要
動脈粥樣硬化斑塊局灶性分布的臨床特徵，提示不同血流動力學對於作為感受器的血管內皮細胞作用不同。為揭示血流動力調控的分子機制，我們進行了三方面研究（1）血流動力學因素對於內皮細胞關鍵蛋白分子CaMKKβ，Hippo-YAP信號通路等的調控作用，以及在動脈粥樣硬化中的作用；（2）藉助蛋白組學篩選，研究血流動力學因素對於關鍵蛋白（如integrin a5）的細胞膜脂筏轉位情況調控，以及在動脈粥樣硬化中的作用；（3）藉助脂質代謝組學平台，研究血流動力學因素對於多不飽和脂肪酸代謝的調控，以及多不飽和脂肪酸代謝關鍵調控酶的作用。通過本項目的相關研究，我們系統的揭示了在血流動力學作用下，受到調控的關鍵信號通路以及關鍵分子的變化，研究了其在血管重塑疾病尤其是動脈粥樣硬化疾病中的作用以及具體分子機制。在本項目的支持下，我們共發表基金標註論文16篇（其中，Nature一篇，PNAS兩篇），申請國家發明專利3項（獲批1項），培養博士研究生13名，博士後4名。尤其對於在血流動力學作用下Hippo-YAP信號通路的研究，處在世界前沿，揭示了YAP/TAZ分子在血管炎症中的作用，成果發表在自然科學綜合性雜誌Nature發表，該雜誌並配發了述評。另外，在項目支持下我們建立了完整的多不飽和脂肪酸代謝小分子的代謝組學平台，並開發了一整套檢測、分析系統，在支持本課題組相關課題進展的同時，也與多單位開展了廣泛合作。
