剪下力對內皮細胞自噬反應的影響及意義

《剪下力對內皮細胞自噬反應的影響及意義》是依託山東大學，由蔣凡擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：剪下力對內皮細胞自噬反應的影響及意義
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：蔣凡
• 依託單位：山東大學

中文摘要

血管內皮細胞的正常功能對維持血管系統穩態、預防血管病變的發生具有重要的意義。內皮細胞功能受血流剪下力的調節。生理狀況下穩定的層流剪下力能夠維持血管內皮正常功能和代謝，而非生理性的剪下力（過高、過低或震盪型的剪下力）可誘發血管內皮功能障礙，導致多種血管疾病（如動脈粥樣硬化等）的發生。細胞自噬是細胞在溶酶體系統作用下對受損傷的細胞組分進行自我消化的過程，是細胞在應激狀態下維持細胞內大分子蛋白和細胞器穩態的主要方式。自噬對內皮細胞功能具有重要的調節作用。但是，血流剪下力對內皮細胞自噬反應的作用目前尚沒有任何報導。本研究的目的是要闡明血流剪下力對血管內皮細胞自噬反應的影響及相應的生物學機制。這些結果將為我們進一步了解與剪下力變化相關的血管疾病的發病機制以及探索新的血管保護干預方法提供科學依據。

結題摘要

本項目的研究目的是要闡明血流剪下力對血管內皮細胞自嗜反應的影響及相應的生物學機制。項目計畫解決的關鍵科學問題是血流剪下力是否可以通過氧化還原和Sirt1-FoxO介導的信號通路影響內皮細胞的自嗜反應以及血流剪下力對內皮細胞自嗜的調節作用與動脈硬化發生的易感性之間是否存在相關性。整個研究計畫執行過程順利，各方面實驗進展良好，圓滿完成基本研究任務，在某些方面還有一定的拓展。總計發表已標註的SCI論文11篇，其中影響因子＞5的論文5篇。我們的結果提示層流促進內皮細胞的自噬反應。Sirt1在剪下力誘導內皮細胞自噬中起關鍵作用。層流介導的自噬是依賴氧化還原反應的。Sirt1是內皮細胞自噬反應的氧化還原敏感感測器。依賴Sirt1的FoxO1激活是介導剪下力誘導自噬的關鍵。剪下力誘導Atg5和Atg7的脫乙醯作用。層流介導的自噬對內皮細胞起保護作用。DOCK180途徑的活化能作為PTP1B抑制劑激動內皮細胞運動的替代機制，它不需要活化VEGFR2。因此，PTP1B抑制劑可能在VEGF/VEGFR受損的心血管患者中促進內皮細胞遷移，這是一種有效的治療手段。我們的研究表明，PTP1B抑制劑可能在VEGF/VEGFR受損的心血管患者中能促進內皮細胞遷移，可能成為一種有效的治療策略。在應激刺激情況下血管細胞中（HUVEC，HSMC）的確存在核仁應激的現象。雖然不同細胞發生核仁應激的刺激條件可能存在差異，我們的結果支持核仁應激是細胞應激條件下的一個普遍反應，對不同刺激條件的特異性不明顯。SIRT1是核仁應激的負調控因子,抑制細胞核仁應激的發生。SIRT1抑制Hela細胞核仁應激只部分依賴於其去乙醯化酶的作用。SIRT1在Hela細胞核仁中表達，與核仁蛋白NPM相結合。SIRT1介導的NPM去乙醯化在抑制核仁應激反應中可能不起決定性作用，同時Sirt1能增加NPM蛋白水平，可能對抑制核仁應激反應及激活p53通路有貢獻。