基本介紹
- 中文名：齊多夫定
- 外文名：Zidovudine (AZT)
- 分子量：267.24
- 分子式：C10H13N5O4
- 用途：用作抗愛滋病和抗病毒藥
基本資料,功能主治,藥品說明,藥理毒理,藥理作用,毒理作用,危險性質,藥代動力學,用法用量,不良反應,相互作用,藥物過量,市場需求,
基本資料
中文名稱 | 齊多夫定 |
英文名稱 | Zidovudine（AZT） |
中文別名 | 3'-疊氮-3'-脫氧胸苷；3'-疊氮-3'-脫氧胸苷；3'-疊氮-3'-脫氧胸甙 |
化學名 | 1-(3-疊氮-2，3-二脫氧-β-D-呋喃核糖）-5-甲基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮 |
分子式 | C10H13N5O4 |
分子量 | 267.24 |
物化性質 | 熔點：106-112°C 溶解性：1-5g/100mLat17°C |
用途 | 用作抗愛滋病和抗病毒藥 |
CASRN | 30516-87-1 |
功能主治
與病毒的DNA聚合酶結合，中止DNA鏈的增長，從而阻抑病毒的複製。對人的α-DNA聚合酶的影響小而不抑制人體細胞增殖。
口服吸收迅速。服用膠囊，經過首過代謝，生物利用度為52%～75%。套用2.5mg/kg靜滴1小時或口服5mg/kg後，血藥濃度可達4～6μmol/L（1.1～1.6mg/L）；給藥後4小時，腦脊液濃度可達血漿濃度的50～60%；VD=1.6L/kg；蛋白結合率約34～38%；該品主要在肝臟內葡萄糖醛酸化為非活性物GAZT；口服t1/2為1小時；靜滴t1/2為1.1小時。約有14%藥物通過腎小球濾過和腎小管主動滲透排泄入尿；代謝物有74%也由尿排出。用於治療獲得性免疫缺陷綜合徵（AIDS）。病人有合併症（卡氏肺囊蟲病或其他感染）時尚需套用對症的其他藥物聯合治療。
藥品說明
別名：疊氮脫氧胸苷，疊氮胸腺嘧啶脫氧核甙，齊多夫定，疊氮胸苷
英文名：Zidovudine AZT Azidothymidine
齊多夫定分子結構
齊多夫定分子結構適應症：用於治療愛滋病獲得性免疫缺陷綜合徵（AIDS），以延緩疾病的進程。病人有合併症（卡氏肺囊蟲病或其他感染）時尚需套用對症的其他藥物聯合治療。
用量用法：成人常用量：1次200mg，每4小時1次，按時間給藥。有貧血的病人：可按1次100mg給藥。
規格：膠囊：每膠囊劑100mg；300mg。注射劑：200mg/瓶。
注意事項
1、有骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊癒延緩和牙齦出血等。在用藥期間要進行定期查血。囑咐病人在使用牙刷、牙籤時要防止出血。
2、可改變味覺，引起唇、舌腫脹和口腔潰瘍。
3、葉酸和維生素B**12缺乏者易引起血象變化。
4、在肝臟中代謝，肝功能不足者易引起毒性反應。
5、遇有發生喉痛、發熱、寒戰、皮膚灰白色、不正常出血、異常疲倦和衰弱等情況，應注意到骨髓抑制的發生。
6、對醋氨酚、乙醯水楊酸、苯二氮卓類、西咪替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥等都抑制該品的葡萄糖醛酸化，而降低清除率，應避免聯用。
7、與阿昔洛韋（無環鳥甘）聯用可引起神經系統毒性，如昏睡、疲勞等。
8、丙磺舒抑制該品的葡萄糖醛酸化，並減少腎排泄，可引起中毒危險。
禁忌：對該品過敏的患者禁用。
注意要點：對粒細胞計數<1，000/mm3或血紅蛋白水平<9.5g/dl的病人使用時應極度謹慎。由於嚴重貧血最常發生於治療4-6周時，此時需要調整劑量或停止治療，故治療過程中應經常作血細胞計數（至少每2周1次）。如發生粒細胞減少或貧血，可能需要調整劑量。
孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期婦女應權衡利弊慎用。哺乳期婦女授乳期間應停止用藥。
貯藏：遮光，密閉保存。
有效期：暫定12個月
藥理毒理
藥理作用
該品為抗病毒藥，在體外對逆轉病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的細胞內被細胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，後者能選擇性抑制HIV逆轉酶，導致HIV鏈合成終止從而阻止HIV複製。
毒理作用
亞急性毒性、慢性毒性：大白鼠口服給藥6個月試驗，最大用量每日500mg/kg組出現貧血，但這時血漿中濃度相當於病人臨床用量的100倍。猴服藥3個月和6個月兩組試驗，每日34-300mg/kg組出現貧血，試驗6個月時觀察到骨髓變化及末梢血紅細胞形態有輕微變異。致癌、致突變及生殖力毒性：齊多夫定三個劑量給予小鼠和大鼠（每組小鼠、大鼠均60隻），開始小鼠劑量30、60、120mg/kg/日，大鼠80、220、600mg/kg/日，在給藥90天后，因小鼠出現貧血，劑量降低至20、30與40mg/kg/天。大鼠的高劑量組在91天后降至450mg/kg/天，在279天后降至300mg/kg/天。在小鼠試驗中，19個月後，高劑量組7隻出現陰道腫瘤，中劑量組有一隻出現陰道癌，低劑量組未發現腫瘤。在大鼠試驗中，20個月後，高劑量組出現兩例非轉移性陰道扁平細胞癌，中、低劑量組未發現陰道腫瘤。未發現其它腫瘤。發現腫瘤的藥物接觸量，按AUC計，小鼠約為人用藥（每4小時100mg）的3倍，大鼠是人的24倍。在小鼠還進行了兩個通過胚胎的致癌試驗。一個試驗用母鼠懷孕第10日起服用齊多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天至母鼠生產，哺乳至仔鼠產後24個月，本試驗用劑量約為人的3倍（按AUC計），24個月發現陰道腫瘤增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發生增加。這些發現與標準致癌試驗結果一致。
第二個試驗齊多夫定採用最大耐受劑量12.5mg/天或25mg/天給予懷孕12天的小鼠至第18天，高劑量齊多夫定組後代鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發生率增高。還不清楚嚙齒類致癌作用與人致癌作用的關係。在小鼠5178Y/TK+/-淋巴細胞齊多夫定有致突變原性，體外細胞轉變試驗結果陽性，用人淋巴細胞進行的細胞遺傳試驗結果陽性，小鼠與大鼠多劑給藥微核試驗結果陽性。單劑量給大鼠進行的細胞遺傳試驗結果為陰性。齊多夫定給雌性與雄性大鼠劑量為人7倍（按體表面積計）進行的生殖試驗，按懷孕率計，沒有影響生育力。懷孕：以500mg/kg/天的劑量給予懷孕的大鼠和兔子未發現致突變的證據。大鼠給予150mg/kg/天或450mg/kg/天和兔子給予500mg/kg/天導致胚胎毒性，表現為胚胎吸收增加，在致畸試驗中給予大鼠的齊多夫定劑量血藥峰濃度是人用量（每4小時100mg）穩態峰濃度的66～226倍，兔子是人的12～87倍。在一體外用小鼠受精卵細胞試驗中，齊多夫定給藥產生劑量依賴的胚泡形成減少。在大鼠進行的另一致畸試驗，3000mg/kg/天劑量導致明顯的母體毒性及胚胎毒性增加。這一劑量血藥峰濃度是人血藥峰濃度的350倍（估計AUC為人的300倍），本試驗在每天600mg/kg/天以下劑量未發現致畸性。
危險性質
危險品標誌 Xn-Harmful有害物品危險類別碼 R40-Limited evidence of a carcinogenic effect.少數報導有致癌後果。
安全說明：
S36/37/39-Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.
穿戴適當的防護服、手套和護目鏡或面具。
S45-In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)
若發生事故或感不適，立即就醫(可能的話，出示其標籤)。
WGK Germany 3
RTECS號 XP2072000
F 10
Hazard Note Harmful
藥代動力學
文獻報導，在22名男性HIV感染病人中進行了藥代動力學研究，口服該品後，齊多夫定可迅速吸收，在用藥後0.5至1.5小時血藥濃度達到峰值；在每8小時給藥2mg/kg至每4小時給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動力學參數不相關；齊多夫定消除半衰期約為1小時（0.78至1.93小時）。齊多夫定可快速轉化為3'-疊氮-3'-脫氧-5'-oβD-GZDV，後者半衰期為1小時（0.61～1.73），口服給藥後，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由於首過效應，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。
用法用量
成人：如與其它抗逆轉錄酶病毒藥聯合使用該品推薦劑量為每日600mg，分次服用；若單獨套用該品則推薦500mg/天或600mg/天，分次服用（在清醒時每4小時服100mg）。
兒童：推薦3個月至12歲兒童給藥劑量為每6小時180mg/m2，不應超過每6小時200mg/m2。新生兒給藥：出生12小時後開始給藥至6周齡，口服2mg/kg/6小時。
對病人監測：血液毒性與給藥前的骨髓狀態，給藥劑量、給藥時間有關。對骨髓功能不好，特別是嚴重的AIDS病人，應監視出現貧血及白細胞減少的情況。發生血液毒性病人，多發生在藥後2～4周，白細胞減少發生在6～8周后。劑量調整：明顯貧血（血紅蛋白25%）或白細胞減少（粒細胞計數50%）需要劑量調整直到骨髓恢復。
對貧血與白細胞缺乏不嚴重病人，作減量處理，對發生明顯貧血與白細胞減少的病人，作減量處理並輸血，如減量後骨髓功能恢復，應根據骨髓情況與病人耐受情況逐漸增加劑量。對嚴重腎病需經血液透析或腹膜透析的病人，推薦的劑量為每6～8小時給藥100mg。
不良反應
隨著疾病進展，不良反應增加，應該仔細監護病人，特別是當疾病進展時。
骨髓抑制
該品給予骨髓功能不好.粒細胞<1000個/mm3或血紅蛋白<9.5g/dl的人時應加小心。對嚴重AIDS病人，貧血、中性粒細胞減少也是最明顯的不良反應。已有報導與用該品有關的全血細胞缺乏性貧血，大部分人停藥後可以恢復。但是，在該品單獨給藥或合用給藥時發現明顯貧血，需要調整劑量，停藥和/或輸血。對給予該品的進展性HIV病人要經常進行血細胞計數，對HIV感染早期或無症狀病人，要間斷性計數血細胞，如發生貧血或中性粒細胞缺乏，應作劑量調整。
肌病
與HIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與該品長期用藥有關。
乳酸中毒/嚴重肝脂變性腫大
已有報導使用核苷類似物抗逆轉錄病毒藥，偶發致死性乳酸中毒及發生肝脂肪變性肥大，使用該品的病人出現呼吸加快.或呼吸減慢.血清碳酸氫根水平下降症狀時要考慮酸中毒。在這些情況下，應暫停給藥直至酸中毒被排除。對肥胖婦女，伴有肝腫大、肝炎及其它肝病患者使用該品更應多加注意隨訪。進展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應停藥。
其它不良反應
在臨床中發生幾起嚴重不良事件，偶見胰腺炎、過敏、高膽紅素血症、肝炎、血管炎及癲癇，這些症狀除過敏外，均與疾病本身有關。全身：腹痛、背痛、胸痛、寒顫、唇腫、發熱、感冒症狀、心血管症狀、頭暈、血管擴張。胃腸道：便秘、腹瀉、吞咽困難、舌腫、腹脹、肛門出血。口腔：齒齦出血.口腔潰瘍。血液淋巴：淋巴腺病變。肌肉骨骼：關節痛、肌痙攣、震顫。精神：焦慮、混亂、抑鬱、頭暈、情感脆弱、敏銳力缺失、緊張、共濟失調、嗜睡、眩暈。呼吸：咳嗽、呼吸困難、鼻衄、嘶啞、咽炎、鼻炎、鼻竇炎。皮膚：痤瘡、皮膚與指甲色素沉著、蕁麻疹、出汗、瘙癢。特殊感官：弱視、畏光、味覺異常、聽力喪失。泌尿系統：多尿、尿頻、尿急、排尿困難。
相互作用
1、與更昔洛韋（Ganciclovir）合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯合用藥，劑量應減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯合用藥患者應經常進行包括血紅蛋白、紅細胞壓積、白細胞分類與計數等的檢查。
2、與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現血液毒性已有報導，與聯合套用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應經常監測血液學參數。
3、骨髓抑制藥/細胞毒性藥物：該品與能影響RBC、WBC計數或細胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險。
5、苯妥因：有報導稱服用該品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自願者在每4小時服用300mg該品的情況下服用300mg苯妥因，該品的清除率降低了30%。
6、美沙酮：在一項藥代動力學研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮（30～90mg/日）同時用該品（每4小時200mg），給藥14天，未見美沙酮藥代動力學變化，美沙酮維持量也未作調整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對照組相同。這一現象確切的機制及臨床意義尚不明確。
7、氟康唑：與氟康唑合用，可影響該品的清除率與代謝，在一項藥代動力學相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受該品200mg每8小時單獨或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加該品的AUC（74%，範圍8%～173%），半衰期延長（128%，範圍-4%～189%），臨床意義尚不明確。
8、阿托伐醌（Atovaquone）：14名HIV感染志願者每12小時服用Atovaquone片750mg，同時每8小時同服該品200mg，該品清除率降低24±12%，導致血漿該品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。該品對Atovaquone的代謝卻無影響。
9、壬二酸：6名HIV感染者每8小時服壬二酸250mg（n=5）或500mg（n=1）同時每4小時服該品100mg。結果該品的AUC升高78±61%，血漿GZDV的AUC降了22±10%。GZDV/該品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期沒有變化，這一結果提示壬二酸可能通過抑制首過效應增加了該品的生物利用度，儘管臨床意義還不明確，兩藥合用應密切監視可能出現的不良作用。該品對壬二酸的藥代動力學沒有改變。
10、拉米夫定（Lamivudine）：12名無症狀HIV陽性病人同服該品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發生變化，但該品Cmax增加39±62%。
11、其它藥物：單劑該品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對多次該品給藥的影響還不清楚，影響DNA複製的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗中，拮抗該品的抗病毒活性，應避免與這樣的藥物合用。
藥物過量
使用劑量超過50g的成人與兒童事件均有報導，均不是致命性的。這些報導的事件是自發的或誘導的噁心、嘔吐。血液變化短暫不嚴重，一些病人出現非特異性中樞神經系統症狀如頭痛、頭暈、睏倦、乏力與神志不清。一35歲男性一次服用36g該品，3小時後出現癲癇發作，因未發現其它病因，可能系藥物所致。所有的病人都恢復，未留下後遺症。血液透析或腹膜透析對該品的排泄無影響，但其代謝物GZDV排泄增加。
市場需求
齊多夫定（AZT）這個早已問世，卻又沒有被捧紅的抗愛滋藥物，居然還在繼續努力前行，而且還取得了不錯的成績，讓大家刮目相看。據健康網數據，在2005年7月份，齊多夫定居然還是一個重量級產品，其原料的價格每公斤一度上升到400多美元。
齊多夫定最先於1964年合成，經過科學家對化合物的不斷篩選後，由英國威爾康公司開發上市，1987年3月獲得美國FDA批准，首次用於抗HIV/AIDS預防和治療，商品名為“立妥威”，在20世紀已有近百個國家用於臨床，並載入1998年版英國藥典和2000年版美國藥典，至今累計銷售收入已達40億美元。更是美國FDA在1987～1999年批准的17種治療愛滋病藥物中位列第一。
2001年12月齊多夫定膠囊劑在中國的行政保護期滿後，東北製藥總廠於2002年8月獲得SFDA頒發的新藥證書和生產批件，商品名為“克度”。
由於各國政府對抗艾藥大開綠燈，嚴格控制這類藥物的價格，生產企業自然不會在一個沒有多大盈利空間的產品上耗費時間和精力。但是隨著每年全球特別是開發中國家發病率的大幅增長，龐大的需求使企業仍有興趣開發和關注這些品種。
中國國內主要生產企業包括有東北製藥總廠、山東鳳凰製藥股份有限公司、杭州科本化工有限公司、廈門邁克製藥集團、安徽貝克藥業等，其中安徽貝克藥業擁有國際領先的手性化合物chiralcompounds合成技術，在2002年以後相繼投產了幾種抗愛滋病藥物，包括齊多夫定、拉米夫定、司他夫定等原料藥。
由於齊多夫定的用量較小，所以中國國內生產企業也非常少，但是迫於愛滋病用藥市場的強烈需求，仍處於供求不足的狀態，多數廠家沒有現貨，訂單已經排到下半年。如此看來，這個市場還是有相當大的空缺。
