《高侵襲轉移能力基底樣乳腺癌小鼠模型的構建》是依託中國農業大學，由於政權擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：高侵襲轉移能力基底樣乳腺癌小鼠模型的構建
- 依託單位：中國農業大學
- 項目負責人：於政權
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基底樣乳腺癌是一類侵襲性很強的亞型，高表達基底層的角質蛋白基因、易早期復發、生存率低,缺少有效的靶向治療，因此仍舊是乳腺癌中的最大挑戰。乳腺癌小鼠模型是揭示分子病源機理和篩選有效治療藥物的重要手段。在本項目中，擬建立一個具有高侵襲能力的基底樣乳腺腫瘤小鼠模型。我們前期工作揭示出Musashi蛋白是乳腺腫瘤細胞侵襲轉移的重要調控因子。Musashi低表達是基底樣乳腺癌的一個重要特徵。抑制Musashi驅使癌細胞向間質細胞和基底細胞狀態轉化，從而獲得高轉移能力、類幹細胞、抗細胞凋亡等基底樣乳腺癌特徵。本課題將在現有的基底樣乳腺癌小鼠模型背景下敲除Musashi基因，獲得與人基底樣亞型特徵更接近的具有高侵襲轉移能力的乳腺癌小鼠模型。將在組織學、免疫化學、分子表達譜和腫瘤轉移等方面通過與人基底樣腫瘤和現有的小鼠腫瘤比較來評估新型小鼠模型。新型小鼠模型將用來揭示基底樣乳腺癌的分子機理和篩選新的藥物。
結題摘要
派傑氏 (Paget) 病是一種比較少見的惡性皮膚癌, 分為乳腺Paget (MPD) 病和乳腺外Paget (EMPD) 病。這種疾病最主要的病理特徵是存在Paget細胞, 表現為體積大、透明細胞質和多核等。關於Paget細胞的來源有兩種不同的假說, 一種認為Paget細胞由大汗腺或皮脂腺的細胞遷移到上皮; 另一種認為這種細胞是由上皮細胞直接轉化而來。對於Paget細胞的來源存在著爭議。因此，套用科學研究證實Paget細胞的來源，對於理解Paget病的發病機制具有重要的理論意義。目前, Paget病的病理機制仍不清楚, 導致缺少有效的治療藥物, 因此手術切除是Paget病的主要治療手段。但是切除後又很容易復發, 需要再切除, 這種反覆手術給病人帶來巨大的痛苦。因此, 闡明Paget 病的病理機制, 建立Paget病的動物模型和篩選有效的治療藥物具有重要的科學意義和臨床套用價值。另外, 闡明MSI1（Msi1）在乳腺癌發育與乳腺癌轉移中的功能與機制研究，對於防治乳腺癌具有重大意義。課題組利用Msi1過表達小鼠建立乳腺外Paget病模型；利用Msi1敲除小鼠和MMTV-PyVT自發性乳腺癌模型揭示Msi1在乳腺癌發育與乳腺癌轉移中的功能。具體研究成果如下：1、利用單細胞表達譜技術鑒揭示了乳腺外Paget病的細胞組成特徵和微環境特徵。2、建立了乳腺外Paget病小鼠模型，在病理、單細胞和分子三個水平能較好模擬Paget病。3、利用小鼠模型鑑定出新的Paget病分子標記S100a9、TSLP、SHOOM3等。4、利用小鼠模型, 通過轉錄組學和單細胞測序鑑定出在Paget病中激活的信號通路, 如mTOR, ERBB, MAPK信號通路等。 5、通過單細胞表達譜分析和譜系追蹤實驗證實了Paget細胞來源於角質化細胞的假說。6、mTOR信號通路的抑制劑Rapamycin能夠很好的治癒Paget病。7、MSI1在乳腺癌臨床樣本中呈高表達。¬8、在MMTV-PyVT乳腺癌小鼠模型中, Msi1不影響腫瘤生長, 但促進腫瘤細胞的轉移。 9、Msi1促進了腫瘤細胞偽足的形成, 並增強了腫瘤細胞侵襲和遷移能力。10、 體外實驗證實Msi1通過調控Timp3促進了腫瘤細胞的轉移以上研究結果表明MSI1 (Msi1) 在Paget病和乳腺癌轉移中發揮著重要功能。
