頭孢布烯又稱頭孢布坦，分子式為C15H14N4O6S2 ，分子質量為410，密度，1.75 g/cm3 ，常在2-8°C條件下保存。系第三代頭孢菌素，對多種β-內醯胺酶穩定。
基本介紹
- 中文名：頭孢布烯
- 外文名：ceftibuten
- CAS號：97519-39-6
- 分子式：C15H14N4O6S2
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,用途,生產方法,作用機制,抗菌譜,藥理作用,藥代動力學,適應症,用法用量,注意事項,不良反應,藥物相互作用,給藥說明,常用製劑與規格,禁忌,體外抗菌作用,病例,後遺症防治,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：頭孢布烯;
中文別名：[6R-[(6Α,7Β(Z)]]-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-1-氧-2-丁烯基]氨基]-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸; 頭孢布坦；
英文名稱：ceftibuten
英文別名：cephem; s7432; Ceftibutene; antibiotic7432s; Ceftibuten;
CAS號：97519-39-6
分子式：C15H14N4O6S2
結構式：
分子量：410.42500
精確質量：410.03500
PSA：216.46000
LogP：0.86180
物化性質
密度：1.75 g/cm3
沸點：966.4ºC at 760 mmHg
閃點：538.3ºC
折射率：1.762
儲存條件 ：2-8°C
分子結構數據
1、 摩爾折射率：96.19
2、 摩爾體積（cm3/mol）：233.3
3、 等張比容（90.2K）：759.2
4、 表面張力（dyne/cm）：112.1
5、 極化率（10-24cm3）：38.13
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:-0.3
2.氫鍵供體數量:4
3.氫鍵受體數量:10
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:12
6.拓撲分子極性表面積217
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:755
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:2
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:1
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
用途
用於敏感菌所引起的泌尿系統感染、呼吸系統感染和婦科疾病感染等。
生產方法
化合物(I)和甲酸二苯甲基酯溶於四氫呋喃,在氫化鈉存在下,於0～20℃下反應2h,可得高收率的化合物(1I)。(Ⅱ)再和有機磷試劑進行Wittig反應,生成化合物(Ⅲ),其E/Z=3/2。接著用三氟乙酸在二氯甲烷中,於0～5℃下反應1.5h,水解得到化合物(Ⅳ)。然後和頭孢菌素(V),按常法,即在三氯氧磷和N一甲基嗎啉存在下,在二氯甲烷中,於-20℃下反應20min,得到化合物(Ⅵ),其E/Z=85/15。最後在三氯化鋁存在下,在苯甲醚中加熱,可得頭孢布烯及其E式異構體,其E/Z=85/15。但該順反異構體混合物在Ph值為3--4的水溶液中,因E式會異構化為Z式,緩慢結晶出Z式的同時,E式不斷地異構化,因而可得到高收率的頭孢布烯。
作用機制
頭孢布烯二水物系一半合成第三代口服 頭孢菌素類抗生素，其殺菌活性來自對細菌細胞壁合成的抑制，頭孢布烯對β-內醯胺酶具有高度的穩定性，由頭孢布烯（順式）異構化而成的頭孢布烯反式僅有順式頭孢布烯的?-1/8活性。頭孢布烯對質粒介導的青黴素酶和頭孢菌素酶有很高的穩定性，然而對有些染色體介導的頭孢菌素酶如枸櫞酸菌、腸肝菌和擬桿菌產生的酶卻並不穩定，如其它β-內醯胺類抗生素一樣，本藥不宜套用於產生β-內醯胺類酶的菌株。
β細胞
β細胞頭孢布坦與其它的β-內醯胺抗生素相同，系與一個或多個青黴素結合蛋白(PBPs）結合而抑制細菌細胞壁的合成。頭孢布坦通過抑制細菌細胞壁中肽聚糖合成的最後的轉肽步驟，從而抑制細胞壁的生物合成，當細胞壁的合成停止時細菌最終由於細胞壁自溶性酶（自溶菌素和胞壁質水解酶）的活性而溶解。
抗菌譜
頭孢布坦對產氣腸桿菌、大腸埃希桿菌、化膿性鏈球菌、肺炎 鏈球菌、流感或副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、克雷伯桿菌、吲哚陽性變形桿菌以及其它變形桿菌均有較強的抗菌活性。但該品對大部分厭氧菌的抗菌活性不強，對葡萄球菌、腸球菌、不動桿菌、李司忒菌、假單胞菌無抗菌活性。
灰黃黴素
灰黃黴素藥理作用
頭孢布頭孢布烯為第三代口服頭孢菌素類抗生素，其抗菌作用機制與其他β-內醯胺抗生素相同，系與一個或多個青黴素結合蛋白（PBPs）結合而抑制細菌細胞壁的合成。頭孢布烯主要通過抑制細菌細胞壁中肽聚糖合成的最後步驟即轉肽步驟，從而抑制細胞壁的生物合成，當細胞壁的合成停止時，細菌最終因胞壁自溶性酶（自溶菌素和胞壁質水解酶）的活性而溶解。頭孢布烯對產氣腸桿菌、大腸埃希桿菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感桿菌、卡他莫拉菌、克雷白桿菌、吲哚陽性變形桿菌及其他變形桿菌均有較強的抗菌活性；對銅綠假單胞菌和部分厭氧菌有一定的抗菌作用，對大部分厭氧菌的抗菌活性較弱。頭孢布烯對葡萄球菌、腸球菌、不動桿菌、李斯特菌無抗菌活性。
藥代動力學
頭孢布頭孢布烯口服給藥後吸收迅速，在2～3h後可達血藥濃度峰值。藥物吸收後分布廣泛，可在各組織、體腔液、體液中達到有效抗菌濃度。頭孢布烯主要經腎以原形隨尿液排出，清除半衰期約為2h。在接受血液透析的患者中，經3h的血液透析後，約39%的給藥量可被清除，清除率約為每分鐘76.9ml。
適應症
頭孢布坦臨床主要用於敏感菌所致的下列感染：1、呼吸系統感染(包括上呼吸道和下呼吸道感染）。
泌尿系統
泌尿系統2、泌尿系統感染。
3、消化道感染，如細菌性痢疾、腸炎和胃腸炎。
4、皮膚軟組織感染。
5、耳、鼻、喉科感染。
上呼吸道感染如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、副鼻竇炎、中耳炎。下呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎。泌尿道感染。腸炎及胃腸炎。體外和體內試驗表明其對以下菌種有效，G 菌：化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌（不包括抗青黴素菌株）；G-菌：流感嗜血桿菌（β-內醯胺酶陽性和陰性菌株），副流感嗜血桿菌（β-內醯胺酶陽性和陰性菌株），卡他莫拉氏菌（其中大部分為β-內醯胺酶陽性），大腸桿菌，克雷伯氏桿菌類（包括肺炎桿菌和催產桿菌），吲哚陽性變形桿菌（普通變形桿菌）以及其他變形桿菌族（即普羅威登氏菌、奇異變形桿菌），腸桿菌屬（包括腹瀉腸桿菌和產氣桿菌），沙門氏菌屬，志賀氏菌屬
用法用量
成人口服給藥：每日1次400mg或每次 200mg，每日2次。通常推薦療程為5-10日；由化膿性鏈球菌引起的感染，療程至少為10日。
兒童口服給藥：每日為9mg/kg，分1-2次給藥。通常推薦療程為5-10日；由化膿性鏈球菌引起的感染，療程至少為10日。
注意事項
1、交叉過敏：患者對一種頭孢菌素或頭黴素（cephamyc in）過敏者對其它頭孢菌素或頭黴素也可能過敏。對青黴素類、青黴素衍生物或青黴胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭黴素過敏。
2、禁忌症：對該品或其它頭孢菌素類藥過敏患者禁用。
3、慎用：
⑴對青黴素類藥過敏的患者慎用。
⑵孕婦、哺乳期婦女、6個月以下兒童慎用。
⑶嚴重腎功障礙患者慎用。⑷胃腸道疾病病史者，特別是慢性結腸炎患者慎用。
4、對診斷的影響：
⑴用鹼性酒石酸銅試液進行尿糖測定時可出現假陽性。
⑵直接抗人球蛋白試驗（Coomb'試驗）可呈陽性反應。
⑶用藥中可有血液學參數改變，如血紅蛋白降低，白細胞減少，嗜酸細胞增多，血小板增多等。
⑷少數患者用藥後可出現丙氨酸氨基轉移酶、血清門冬氨酸氨基轉移酶暫時性升高等。
5、⑴長期用藥時應注意監測肝、腎功能和血象。
⑵長期用藥時應定期監測凝血指標。
不良反應
1、偶見噁心、嘔吐、食慾下降、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸
道反應。
蕁麻疹
蕁麻疹2、偶見皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥熱等過敏反應；罕見過敏性休克症狀。
3、少數患者用藥後可出現肝、腎功能異常。
4、長期大劑量使用該品可致菌群失調，發生二重感染。還可能引起維生素K、維生素B缺乏。
5、國外有報導，大劑量使用本藥偶可致大腦興奮和驚厥。
藥物相互作用
1、頭孢布坦與丙磺舒合用可使頭孢布 坦藥物濃度曲線下面積（AUC）增加一倍。
2、頭孢布坦與氨基糖苷類藥對多種革蘭陰性需氧菌和鏈球菌有協同抗菌作用。
3、頭孢布坦與呋塞米、丁尿胺、利尿酸等利尿劑合用可增加腎臟毒性。
4、頭孢布坦與多粘菌素E、萬古黴素、多粘菌素B合用可增加腎臟毒性。
5、頭孢布坦與氨基糖苷類抗生素合用合用可增加腎臟毒性。
6、頭孢布坦與高劑量的抗酸劑或H-受體阻滯劑藥（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）合用可增加該品的腎毒性。
7、食物可影響頭孢布坦的吸收速度和吸收量。
給藥說明
該品宜飯前1小時或餐後2小時服用，以利吸收。
常用製劑與規格
頭孢布坦膠囊⑴200mg⑵400mg
頭孢布坦混懸劑⑴30mL:7.5g⑵60mL:15g
膠囊200mg x 6粒。400mg x 6 粒。乾混懸劑36mg/ml x 30ml。片劑：100mg/片。混懸劑：90mg/5ml，180mg/ml。
禁忌
對頭孢菌素類過敏者。
體外抗菌作用
目的
評價頭孢布烯對臨床分離的836株致病菌的體外抗菌作用。方法
頭孢克肟
頭孢克肟頭孢布烯與頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢拉啶、環丙沙星進行比較。結果：頭孢布烯對大多數革蘭陰性菌具有很強的抗菌活性，如對大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、粘質沙雷菌、陰溝腸桿菌的MIC90值均≤1mg·L^-1，優於所測定的其他口服頭孢菌素，與頭孢他啶、頭孢噻肟相似。頭孢布烯對淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌也有很強的抗菌活性，但對某些腸桿菌科桿菌如弗勞地枸櫞酸桿菌對該品與頭孢他定相似不太敏感，MIC90值為8mg·L^-1，乙酸鈣不動桿菌對該品耐藥，MIC90值為32mg·L^-1。
PH試紙
PH試紙頭孢布烯對革蘭陽性菌除化膿性鏈球菌外作用均較弱。對肺炎鏈球菌的MIC50與MIC90值分別為2與4mg·L^-1，不及其他所測定的三代頭孢菌素。金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、脆弱擬桿菌對頭孢布烯耐藥。從產酶大腸桿菌及肺炎克雷白菌的體外抗菌作用的結果表明，頭孢布烯對產酶菌株具有較強的抗菌活性，MIC90值低於其他所測定的三代頭孢菌素。
結論
病例
臨床資料
95例患者均來自本科性病專科門診，臨床初診為無合併症淋病，並 經分泌物塗片發現細胞內革蘭陰性雙球菌，淋球菌培養陽性，治療前1周內未用過任何抗菌藥物者。95例中，男82例，女13例。其中試驗組48例（男40例，女8例），對照組47例（男42例，女5例）。年齡19～58歲，病程0.5d至7d。經χ2檢驗分析表明，試驗組和對照組在性別、年齡、病程及病情方面差異無顯著性，具可比性。
肝細胞
肝細胞治療方法
採用隨機對照研究，以頭孢三嗪為對照藥物。試驗組：頭孢布烯膠囊（商品名先力騰Cedax，每個200mg，先靈葆雅公司引進），每次400mg，每日1次，連服3d為1個療程；對照組：頭孢三嗪針劑（商品名羅氏芬，每支0.25g，上海羅氏公司生產），250mg單劑量肌內注射。治療前、用藥後4d及7d，用記分法分別記錄患者的臨床症狀、體徵變化，並分別作分泌物塗片及淋球菌培養。記錄不良反應發生時間、表現、處理經過及轉歸；並判斷其與所用藥物的相關程度。部分患者治療前2d內及用藥後4d、7d，分別檢測血、尿常規、肝功能（ALT）及腎功能（BUN,Cr）變化。
療效評定標準 在停藥第7d進行療效評定。痊癒為症狀、體徵、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效為病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；進步為用藥後病情有好轉，但不明顯；無效為用藥72h後病情無進步或加重者。痊癒與顯效合計為有效，並據此計算有效率。細菌學評價標準：消除為治療結束時，塗片及培養陰性；未消為治療結束時，塗片或培養陽性。統計學處理：計數資料用χ2檢驗。
細菌
細菌結果
2、治療後病原體清除率：所有病例治療前後都行分泌物塗片及淋球菌培養檢查。試驗組48例，治療前查淋球菌陽性者48例，治療後查淋球菌均陰性，病原體清除率為100%；對照組47例，治療前查淋球菌陽性者47例，治療後查淋球菌亦均陰性，病原體清除率100%。
3、不良反應比較：治療過程中，試驗組有2例、對照組有3例出現消化道反應，發生率分別為4.17%（2/48）和6.38%（3/47），都為空腹用藥後出現一過性胃不適，噁心，不需停藥及處理可自然緩解。另外，試驗組有4例、對照組有5例患者用藥前後分別行血、尿常規及肝腎功能(ALT、BUN、Cr）檢查，結果均未發現異常。
專家討論
頭孢布烯為一新型的人工合成非脂化的口服第三代頭孢類藥物，其獨特之處在於羥基側鏈的存在，使其不僅易於口服吸收，且對β－內醯胺酶具有相當穩定的特性。成人一次口服400mg，一般2h達血漿峰濃度（17.0μg/mL）[1]。頭孢布烯服藥後不被代謝以原形從腎臟排泄，其在1次400mg口服後的整24h內，尿中的藥物濃度為總劑量的50%～70%，遠遠超過其對淋球菌的MIC50和MIC90（分別為0.004～0.13mg/L和0.015～0.5mg/L）[2]。本次研究結果中，先力騰組治療痊癒率為97.92%，有效率為97.92%。對淋球菌的清除率為100%，與頭孢三嗪療效相當（分別為95.75%，97.87%，100%）。經統計學分析，兩者差異無顯著性。且加上本藥口服治療簡便易行，患者依從性好，在治療淋病方面前景極好。
後遺症防治
毒副作用
藥源性疾病常常是危及患者生命安全的罪魁禍首，其比疾病本身更恐怖和有過之而無不及。
藥源性疾病，尤其是那些比預期更嚴重或發生率更高、或超出預料的不良反應、相互作用、禁忌證及用藥後發生的意外，大部份是藥品上市後隨著用藥人群的擴大、病人亞群對藥物治療的反應的差異乃至種族的差異而被逐漸發現。
此時醫患一般都是束手無策，藥廠也是莫名其妙。哀其不幸，恨其不爭，病人畢竟還是病人。強針對性，特別是涉及的相關經絡和臟腑。並包含以下正常字形者（淺色小字者表示此不是主要功能）：
三分鐘消除疲勞恢復體能，迅速提神；
保持頭腦清醒，增強記憶力（增加腦部神經傳遞素，令學習和記憶變得更容易）、注意力、警覺性、反應時間和解難能力，能讓人長時間不睡覺而依然保持注意力高度集中；
