頭孢地嗪鈉的抗菌與免疫調節的雙重性，促使其在臨床上得到廣泛套用。它能夠改變細菌細胞壁的植物血凝索樣結構，從而增強人類中性細胞和單核細胞的體外殺菌能力，影響淋巴細胞，增強遲發性過敏反應，調節與炎症過程中有關的兩種細胞因子即腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介索(IL)一1的產生，使慢性感染和免疫抑制小鼠重建產生IL一1的功能。
基本介紹
- 中文名：頭孢地秦
- 外文名：cefodizime
- 中文別名：頭孢雙唑; 頭孢地嗪
- 分子式：C20H20N6O7S4
藥物名稱,適應症,藥理毒理,用法用量,藥物作用,臨床研究,不良反應,禁忌症,注意事項,臨床特點,性狀,鑑別,檢查,含量測定,穩定性測定,市場前景,
藥物名稱
CAS NO. 69739-16-8
中文別名 頭孢雙唑; 頭孢地嗪;
英文別名 cefodizime sodium; ; (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-3-({[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl}methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; (6R,7R)-7-{[(2E)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-3-({[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl}methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
分子量 584.66
適應症
（不包括甲氧西林耐藥菌屬）、鏈球菌屬（不包括腸球菌）、肺炎球菌、淋球菌（包括產β-內醯胺酶的菌株）、腦膜炎奈瑟菌、布蘭漢氏球菌屬、大腸埃希菌、志賀菌屬、沙雷氏菌屬、檸檬酸細菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬、摩根氏菌屬、嗜血流感桿菌、棒狀桿菌屬所致下列感染：
頭孢地秦結構式
頭孢地秦結構式⒈呼吸系統感染：咽喉炎，急性支氣管炎，扁桃體炎（扁桃體周炎，扁桃體周圍膿腫），慢性支氣管炎，（出現感染時）支氣管擴張，慢性呼吸系統疾病的繼發性感染，肺炎，肺化膿症
⒊肝膽系統感染：膽管炎，膽囊炎，肝膿腫
⒋腹腔感染：腹膜炎（盆腔腹膜炎，盲管囊腫）
⒍敗血症
⒎骨髓炎
藥理毒理
1．丙磺舒可延遲該品的排泄。
2．該品可加強具有潛在腎毒性藥物的毒性作用，如與氨基甙類、兩性黴素
B、環孢素、順鉑、萬古黴素、多粘菌素B或粘菌素同時或先後使用時，應密切監測腎功能。該品為第三代注射用頭孢菌素類抗生素。通過抑制細菌細胞壁的合成發揮殺菌作用。該品主要對多種G+菌和G-菌和厭氧菌有效。體外試驗表明，該品對以下病原菌敏感：如金黃色葡萄球菌（不包括對甲氧苯青黴素耐藥菌株）、鏈球菌屬、肺炎球菌、淋病奈瑟菌（包括產β-內醯胺酶的菌株）、腦膜炎奈瑟菌、卡他布蘭漢菌、大腸埃希菌、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯菌屬、普通變形桿菌、普魯威登菌屬、摩根氏菌、嗜血流感桿菌、棒狀桿菌屬。該品對大多數細菌產生的β-內醯胺酶穩定。該品對類桿菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、李司忒菌屬、支原體、衣原體無效。
注射用頭孢地秦鈉
注射用頭孢地秦鈉用法用量
靜脈注射：0.5g或1.0g注射用頭孢地嗪鈉溶於4ml滅菌注射用水，或2.0g注射用頭孢地嗪鈉溶於10ml滅菌注射用水中，於3～5分鐘內注射。靜脈滴註：0.5g、1.0g或2.0g注射用頭孢地嗪鈉溶於40ml滅菌注射用水、生理鹽水或林格氏液中，20～30分鐘內滴注。肌內注射：0.5g或1.0g注射用頭孢地嗪鈉溶於4ml滅菌注射用水，或2.0g注射用頭孢地嗪鈉溶於10ml滅菌注射用水中，臀肌深部注射；為防止疼痛，可將該品溶於1%鹽酸利多卡因注射液中注射（此時須避免注入血管內）。
藥物作用
頭孢地嗪的抗菌活性
CDZ對各種細菌均具有良好的抗菌作用[4]，且對伯氏疏螺旋體的殺傷力明顯高於頭孢三嗪和米諾四環素 [7]。低於MIC的CDZ仍可有效阻止大腸埃希氏菌對人體的侵襲性，1/32MIC的CDZ可阻止大腸埃希氏菌對上皮細胞的黏附性；低於MIC的CDZ仍可改變血細胞的聚集性、疏水性及電泳活性而影響人體的免疫功能，抑制吞噬細胞聚集的同時顯著增強其噬菌活性[8]。對金黃色葡萄球菌、溶血性肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌等細菌具有強大抗菌活性，對這些細菌所產生的β-內醯胺酶穩定性好[9]。
頭孢地秦鈉注射用
頭孢地秦鈉注射用頭孢地嗪的免疫活性
Hamilton-Miller總結了一些頭孢菌素對免疫系統的調節作用，如頭孢三嗪、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢他定、頭孢呋辛等，結果發現，以上這些頭孢菌素類藥物對免疫系統均呈負性調節作用，只有CDZ對免疫系統呈正性調節作用[10]。CDZ對肺炎克雷伯桿菌感染小鼠的抗感染過程有以下3種機制參與：⑴直接殺傷細菌，⑵早期增強免疫細胞的活性，⑶晚期抑制炎症反應減輕免疫損傷[11]，由此可見，CDZ的免疫活性為對人體有益的雙向調節作用。CDZ可廣泛增強吞噬細胞的趨化、吞噬和殺菌功能，可增強與吞噬細胞氧化依賴殺菌系統有關的氧化反應、呼吸爆發，同時又與非氧依賴殺菌系統具協同作用，從而增強吞噬細胞的吞噬殺菌作用；顯著增高免疫缺陷患者的CD4+細胞數，使CD4+/CD8+比值升高或恢復正常；並顯著增強NK細胞的活性，使活化淋巴細胞IL-2R表達增多，且己證實起免疫調節作用的化學結構為頭孢烯核3位上的硫噻唑側鏈[11-14]。
臨床研究
頭孢地嗪的半衰期
CDZ和頭孢三嗪一樣有著較長的半衰期，24h內給藥1次，99.9%的殺菌活性可持續6~8h[9]，且低於MIC的 CDZ仍有較好的抗菌活性[8]。較長的半衰期使CDZ每日套用1次或2次即可保持機體全天的抗菌活性，在臨床套用中可方便病人，減少病人用藥的痛苦和麻煩，更適合於年老體弱患者[15-19]。
頭孢地秦
頭孢地秦頭孢地嗪的組織分布
頭孢地嗪的臨床套用
頭孢地嗪的特點
成人臨床藥理研究證實CDZ具有高效、低毒（肝、腎毒性小）、增強吞噬細胞功能等特點，臨床對比研究顯示某些頭孢菌素可影響凝血系統致出血傾向，而CDZ對患者血小板功能、血液凝固或維生素K的代謝沒有影響，尤其適合於免疫力低下及肝腎功能不全者使用[15-21]。注射CDZ可能出現的不良反應有：藥物熱、皮疹、胃腸道功能紊亂、血小板減少、白細胞減少、嗜酸性細胞增多、血清谷丙轉氨酶和尿素氮暫時升高以及腹瀉[21]。
抗生素的主要作用是從不同的角度抑制細菌繁殖或殺滅細菌，在臨床上主要用於細菌感染性疾病的治療。患者完成抗感染的過程，決不是抗生素和細菌一對一的過程，而是需要機體免疫系統、肝腎等重要器官功能正常，內環境穩定才能有效地完成。嬰幼兒由於免疫系統、肝腎等重要器官功能均差，一旦發生細菌感染，尤其需要選擇高效低毒的抗生素。綜上所述，CDZ以其獨特的低毒廣譜強力抗菌活性和免疫增強活性，適宜作為兒科嚴重細菌感染的首選抗生素。
不良反應
頭孢地秦
1．過敏反應：可能出現皮膚過敏反應（蕁麻疹）、藥物熱和可能危及生命的嚴重急性過敏反應。2．對胃
腸道的影響：噁心、嘔吐和腹瀉。在治療過程中及治療後最初幾周內，如出現嚴重的持續性腹瀉，應考慮有偽膜性腸炎的可能。3．對肝功能的影響：血清肝酶（ALT、AST、γ-GT、ALP、LDH）及膽紅素升高。4．血液系統反應：可能發生血小板計數減少，嗜酸粒細胞計數增加，極少見溶血性貧血，療程超過10天時應監測血象。5．腎臟：少數情況下，可見血清肌酐和尿素氮的暫時性升高。6．局部反應：注射部位可能出現炎症反應和疼痛。
頭孢地秦
頭孢地秦禁忌症
對頭孢菌素類過敏者禁用。1．與丙磺舒合用可延遲該品的排泄。2．該品可加強具有潛在腎毒性藥物的毒性作用，如與氨基糖苷類、兩性黴素B、環孢素、順鉑、萬古黴素、多粘菌素B或粘菌素同時或先後使用時，應密切監測腎功能。
注意事項
可有蕁麻疹、藥熱、噁心、嘔吐、腹瀉、假膜性腸炎、轉氨酶升高、鹼性磷酸酶升高、血清肌酐及尿素氮升高等；偶有血小板減少、白細胞減少、溶血性貧血、嗜酸性白細胞增多等。有明顯過敏史者、孕婦、乳婦慎用；對該品及青黴素過敏者忌用。
臨床特點
頭孢地嗪為第三代頭孢菌素類抗菌藥，由於它的抗菌與免疫調節的雙重性，促使其在臨床上得到廣泛應
用。它能夠改變細菌細胞壁的植物血凝索樣結構，從而增強人類中性細胞和單核細胞的體外殺菌能力，影響淋巴細胞，增強遲發性過敏反應，調節與炎症過程中有關的兩種細胞因子即腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介索（IL）一1的產生，使慢性感染和免疫抑制小鼠重建產生IL一1的功能。不管是採用頭孢地嗪敏感或耐受菌株，頭孢地嚓對巨噬細胞的功能均會產生間接影響，如用耐藥銅假單胞菌與亞抑菌濃度頭孢菌素，多型核中性粒細胞（PMN）共孵育，與其它頭孢類相比，頭孢地嗪可誘導出更強的氧化反應，對低反應性PMN作用最強。頭孢地嗪還可用以提高合併感染的腫瘤患者吞噬細胞的吞噬指數，中性粒細胞的活性以及CD4ICD~的比值，改善手術患者由於手術造成的免疫抑制，重建老年人群的多形核白細胞的吞噬能力，增強糖尿病患者中性粒細胞的超趨化作用。而且在恢復重症感染患者正常免疫水平及術後免疫恢複方面優於其他頭孢類抗菌藥。
頭孢地秦
頭孢地秦性狀
該品為白色或類白色至微黃色的粉末；無臭或稍有特異性氣味。該品在水中極易溶解，在無水乙醇或乙醚中不溶。比旋度取該品，精密稱定，加水溶解並稀釋成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄ⅥE），比旋度為-55°～-62°。吸收係數取該品，精密稱定，加水溶解並稀釋成每1ml中約含20μg的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA），在260nm的波長處測定吸收度，吸收係數（E1%1cm）為305～335。
鑑別
⑴取該品，用水溶解並稀釋成每1ml中含20μg的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）測定，在258～263nm波長處有最大吸收，在242～247nm波長處有最小吸收。⑵在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。⑶該品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。⑷該品顯鈉鹽的火焰反應（中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ）。
檢查
酸鹼度取該品，加水製成每1ml中含0.1g的溶液，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄ⅥH），pH值應為5.5～7.5。溶液的澄清度與顏色取該品5份，各0.6g，分別加水5ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（中國藥典2000年版二部附錄ⅨB）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色9號標準比色液（中國藥典2000年版二部附錄ⅨA第一法）比較，均不得更深。有關物質取該品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；照含量測定項下的方法試驗，檢測波長為215nm，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分峰高度為記錄儀滿量程的20%～25%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液如顯雜質峰，與對照溶液主峰面積比較，最大單個雜質不得過1.0%，總雜質量不得過1.5%。水分取該品，照水分測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅧM第一法A）測定，含水分不得過4.0%。重金屬取該品1.0g，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。熱原取該品，加滅菌注射用水製成每1ml中含頭孢地嗪100mg的溶液，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅪD），劑量按家兔體重每1kg注射1ml，應符合規定。無菌取該品，分別加入100ml0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解，用薄膜過濾法處理後，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅪH），應符合規定。
含量測定
照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄ⅤD）測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鉀0.87g與無水磷酸氫二鈉0.22g，加水溶解並稀釋至1000ml，搖勻）-乙腈（920:80）為流動相；檢測波長為262nm。理論板數按頭孢地嗪峰計算應不低於1200，頭孢地嗪峰與相鄰雜質峰之間的分離度應符合規定。測定法取該品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻；精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢地嗪對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算出供試品中頭孢地嗪（C20H20N6O7S4）的含量。
穩定性測定
頭孢地嗪是德國赫司特公司發明的，世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素。頭孢地嗪對免疫應答有增強反應，動物模型及人的體內外研究顯示，該藥可激活巨噬細胞，提高其吞噬活性及殺菌率。在體內，頭孢地嗪可延長感染動物的存活率，包括耐藥菌感染或實驗性免疫受損動物的存活率。
在大多數病人中也可觀察到本藥對免疫系統的增強效應，無任何證據表明本藥的治療可能導致免疫系統功能降低。
頭孢地嗪的血清蛋白結合率為88%，腎功能正常時的血清半衰為2.5小時。頭孢地嗪進入機體後很快分布到體液及組織中，在局部濃度增高，並超過抑制大多數致病菌所需的有效濃度。頭孢地嗪大部分以非代謝形式經腎排出。
臨床上常將頭孢地嗪鈉與各種輸液配伍後靜滴，而該藥在10%葡萄糖注射液中穩定性如何，筆者未見國內文獻報導。本實驗模擬臨床用法，對頭孢地嗪鈉與10%葡萄糖注射液配伍後0～6小時的外觀、pH值和含量變化進行研究，為臨床用藥提供參考。
儀器與試藥 HP21100高效液相色譜儀；VWD紫外檢測器；HP-1100化學工作站；Delta320型pH計（METTLER公司）；頭孢地嗪對照品（中國藥品生物製品檢定所，純度88.6%，批號：130520-200501）；注射用頭孢地嗪鈉（廣東邦民製藥有限公司，批號：070202，規格：2.0g/瓶），10%葡萄糖注射液（青島華仁藥業股份有限公司，批號：A0701002，規格：500ml/瓶）；乙腈為色譜純；水為純化水；其餘均為分析純。
方法與結果 色譜條件：色譜柱：HYPERSLC18柱（4.6mm×150mm，5μm）；流動相：磷酸鹽緩衝液（pH615）-乙腈-冰醋酸（900：100：015）；流速：1.0m/分；檢測波長：262nm；柱溫：室溫；進樣量：20μl。
系統適用性實驗：精密稱取頭孢地嗪對照品加水製成濃度2mg/ml的對照品溶液，於80℃放置12小時，使其部分降解，取1.0ml置10ml容量瓶中加水定容，按上述色譜條件連續進樣5次，記錄其保留時間和峰寬。色譜圖（略）。計算得分離度R為17.17，理論塔板數n為6659，拖尾因子T為0.98，RSD0.42%。
線性關係：精密稱取頭孢地嗪對照品加水製成濃度為2mg/ml的對照品溶液，精密量取對照品溶液各適量，分別置於50ml容量瓶中加水定容配成濃度分別為0.08、0.16、0.24、0.32、0.40mg/ml的系列溶液，按色譜條件各進樣20μl。以對照品峰面積Y對濃度X進行線性回歸，得回歸方程Y=35.17X-158.94，r=0.9999(n=5），結果表明頭孢地嗪在0.08～0.40mg/ml濃度範圍內線性關係良好。
干擾試驗：模擬臨床用藥取10%葡萄糖注射液（陰性樣品溶液）2.0ml置於100ml容量瓶中，加水定容，按色譜條件連續進樣3次，結果均無色譜峰出現，色譜圖（略）。說明在此條件下葡萄糖存在不會影響頭孢地嗪含量測定。
精密度試驗：準確配製低（0.16mg/ml）、中（0.20mg/ml）、高（0.24mg/ml)3個濃度的頭孢地嗪對照品溶液，按色譜條件分別在1天內重複進樣5次，測得日內精密度RSD(n=5）分別為0.11%、0.14%、0.12%；再同法配製上述低、中、高三個濃度的對照品溶液，於5天之間重複進樣，測得日間精密度RSD(n=5）分別為0.87%、0.65%、0.25%。
回收率試驗：精密量取10%葡萄糖注射液1.0ml9份，分別於50ml容量瓶中，分別加入頭孢地嗪對照品溶液（2mg/ml)4.0、5.0、6.0ml，各加3份，以水定容，按條件測定。結果低、中、高3種加入量的回收率為（100.0±0.7）%，（99.5±0.4）%，（99.1±0.3）%；平均回收率（n=9）為99.5%，RSD為0.48%。
樣品穩定性考察：①樣品溶液外觀觀察：模擬臨床用藥濃度，取頭孢地嗪鈉注射劑2.5g溶於10%GS250ml中，觀察外觀，分別於0小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時取樣品溶液進行色澤及可見異物檢查，結果溶液澄明度和顏色均無變化。②樣品溶液的配製：模擬臨床用藥濃度，取頭孢地嗪鈉粉注射劑2.0g置200ml容量瓶中，加適量10%葡萄糖注射液使其溶解並定容，於0小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時取樣分別進行含量測定及pH值測定。結果見表1。③頭孢地嗪鈉含量測定：精密量取2.0ml樣品溶液，置於100ml容量瓶中，加水定容，按色譜條件連續進樣3次。色譜圖（略），按所得回歸方程計算樣品溶液中頭孢地嗪鈉含量，並以0小時的含量為100%計算其他時間頭孢地嗪鈉相對百分含量。結果見表1。表1樣品溶液pH值及相對百分含量（略）
討論 實驗結果表明，室溫時注射用頭孢地嗪鈉與10%葡萄糖注射液配伍，在6小時內外觀、pH值（RSD<2%）、頭孢地嗪鈉含量（RSD<2%）均無明顯變化，而且頭孢地嗪鈉的峰形及保留時間無明顯變化，也無其他雜質峰出現。因此，上述兩種藥物配伍在6小時內穩定。
市場前景
β－內醯胺類抗生素是目前臨床上套用廣泛的一大類藥物，在抗感染類藥品市場中占有較大的份額，從2004年全國用藥情況分析，第二、三代頭孢已是抗生素市場的主導產品，頭孢市場的主力品種已進入升級換代階段。
頭孢地嗪鈉屬於第三代注射用頭孢菌素，是赫斯特－魯塞爾公司研發的品種，1990年5月以商品名“Neucef”在日本面市。1994年德國赫斯特－魯塞爾公司注射用頭孢地嗪鈉（莫敵）已在中國獲得註冊，頭孢地嗪鈉的專利在2002年已到期。
頭孢地嗪鈉（Cefodizimesodium）屬第三代頭孢菌素類抗生素，其體內活性大於體外活性，臨床主要用於葡萄球菌、鏈球菌和大多數革蘭陰性菌引起的上、下泌尿道感染、下呼吸道感染、淋病等。
