非去極化型肌松藥

非去極化型肌松藥（nondepoolarizing muscular relaxants）又稱競爭型肌松藥（competitive muscular relaxants），能競爭性地與骨骼肌運動終板膜上的NM膽鹼受體結合，但其本身無內在活性，因而不能激動受體產生除極化，卻能阻斷ACh與受體結合併產生除極化作用，使骨骼肌鬆弛。此類藥物在產生肌松之前無肌震顫現象，且其肌松作用可被抗膽鹼酯酶藥如新斯的明所拮抗。

一、化學結構

• 所有神經肌肉阻滯劑均是季銨化合物，其帶正電荷的所有神經肌肉阻滯劑均是季銨化合物，其帶正電荷的含氮部分可和Ach菸鹼膽鹼受體緊密結合菸鹼膽鹼受體緊密結合。
  
• 大部分是二季銨化合物大部分
  
• 筒箭毒鹼、維庫溴銨、羅庫溴銨是單季銨化合物
  
• 戈拉碘銨是三季銨化合物
  
• 幾乎所有的非去極化肌松藥分子中都含有酯鏈、乙醯酯基、羥基或甲氧基
  

二、作用機制

競爭性地與骨骼肌運動終板膜上的N_M膽鹼受體結合，但其本身無內在活性，因而不能激動受體產生除極化，卻能阻斷ACh與受體結合併產生除極化作用，使骨骼肌鬆弛。
非去極化肌松藥注入機體後，作用於神經肌肉接頭，和乙酞膽鹼同時存在，緊密圍繞在N_Z一膽鹼能受體周圍，主要表現為:

1.肌松藥濃度高於乙酸膽鹼，肌松藥與雙側α亞單位結合，通道關閉，呈競爭性阻滯；

2.肌松藥與單側α亞單結合，其通道不能開放，此時若給予抗膽鹼酯酶藥，增加乙醯膽鹼量，使之與雙側α亞單位結合，通道開放，產生去極化電位；

3.乙醯膽鹼與雙側α亞單位結合，通道開放時阻止肌松藥進入通道引起通道阻滯，抗膽鹼酯酶對此無效。

三、藥代動力學

1.是高度解離的極性化合物，易溶於水而相對不溶於脂肪：

（1）不易透過血腦屏障和胎盤

（2）易於經腎小球濾過而被清除，不被腎小管分泌和重吸收

（3）其體內的分布容積接近於細胞外液容積

2.所有非去極化肌松藥的基本消除方式都是以非胃腸途徑從尿液排出

3.靜脈注射後，在血漿中濃度很快升高並分布到血供豐富的臟器（肝、腎、心、肺），而後分布到肌肉組織。

4.消除相的非去極化肌松藥的血藥濃度降低較慢，可同時有多種消除途徑：

（1）通過腎臟或隨膽汁排出通過腎臟或隨膽汁排出；

（2）在肝臟、血液或其他組織內代謝後排泄。

四、體內代謝

1.除米庫氯銨外，非去極化肌松藥既不被膽鹼酯除米庫氯銨外，也不被假性膽鹼酯酶水解。

2.其神經肌肉阻滯作用的消除主要依賴於藥物的重新分布，逐漸分解代謝，由機體排除重新分布，逐漸分解代謝，由機體排除

3.代謝反應：
（1）Ⅰ相反應—氧化、還原、水解反應

氧化：包括羥化、脫氫、脫胺氧化等（肝微粒體酶系催化的反應：主要的氧化酶系是細胞色素P-450）

（2）Ⅱ相反應-結合反應

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGTs)負責催化的葡萄糖醛酸結合反應是機體內重要的Ⅱ相反應。

肝和腎是重要的結合部位

（3）Ⅲ相代謝--轉運反應

藥物最終以原形或代謝產物主要通過與非特異性載體結合，從近曲小管分泌排出結合，從近曲小管分泌排出；

OTAP（有機陰離子轉運多肽）共同作用都是轉運機體內源性化合物及外源性物質的清除，基因多態性可能導致不同個體間的差異。

五、常見的非去極化型肌松藥

本類藥物多為天然生物鹼及其類似物，化學上屬於苄基異喹啉類，主要有阿曲庫銨、米庫氯銨、筒箭毒鹼等藥。

類固醇銨類主要包括羅庫溴銨、維庫溴銨、泮庫溴銨、哌庫溴銨等藥。

1.筒箭毒鹼

本品是南美印第安人從植物製成的植物浸膏箭毒中提出的生物鹼，其右旋體具有藥理活性，左旋體效價很低。原將箭毒製成浸膏塗於箭頭上，使中箭動物四肢麻痹而就擒。

【藥理作用】本品靜脈注射後3～6分鐘產生肌松作用，作用維持20～40分鐘。肌松作用首先從眼部和頭部肌肉開始，其次是頸部、四肢、軀幹肌肉，既而肋間肌鬆弛出現腹式呼吸，如劑量過大，可累及膈肌，最後因呼吸肌麻痹而死亡。肌肉鬆弛恢復時，其次序與肌松時相反，膈肌麻痹恢復較快。

【臨床套用】此藥於20世紀40年代早期用於臨床。由於其肌肉鬆弛作用減少了麻醉藥的用量，從而使得麻醉的安全性大大提高。但由於其作用時間較長，用藥後作用不易逆轉，副作用多，目前臨床已少用。

2.維庫溴銨

【藥理作用】本品為單季銨類固醇類中效非去極化肌松藥，結構與泮庫溴銨相似，通過與乙醯膽鹼競爭位於橫紋肌運動終板的菸鹼樣受體而阻斷神經末梢與橫紋肌之間的傳導。與去極化神經肌肉阻斷藥，如琥珀醯膽鹼不同，本品不引起肌纖維成束顫動。靜脈注射0.08～0.1mg/kg1分鐘內顯效，3～5分鐘達高峰，維持時間30～90分鐘。肌松效能較氯化筒箭毒鹼強3倍；無阻斷迷走神經作用，由於維庫溴銨不引起心率增快，故適用於心肌缺血及心臟病人，但套用興奮迷走神經藥及-受體阻斷劑容易產生心動過緩。本品組胺釋放作用弱，也有支氣管痙攣及過敏反應，但很少見。本品不通過胎盤。

【藥代動力學】靜脈注射後體內迅速分布，主要分布於細胞外液，T1/2（分布半衰期）大約2分鐘。主要經肝臟代謝為3-羥基衍生物約5%，保留部分活性(約為原形藥物的50%)，藥物原形和代謝物主要由膽汁排泄。大約40%～80%以單季銨形式經膽汁排泄，15%～30%經腎排泄。T1/2（消除半衰期）約30～80分鐘。腎功能衰竭時可通過肝臟消除來代償。心血管疾病、高齡、水腫等導致分布容量增加，均可延長起效時間。

【適應證】主要作為全麻輔助用藥，用於全麻時的氣管插管及手術中的肌肉鬆弛。

【不良反應】（1）過敏反應：①神經肌肉阻斷藥過敏反應已有報導，本品雖罕見，但應引起注意；②神經肌肉阻斷藥之間可發生交叉過敏反應，故對曾有過敏史者使用維庫溴銨應特別慎重。

（2）組胺釋放與類組胺反應：臨床可偶發局部或全身的類組胺反應。

3.阿曲庫銨

【藥理作用】作用與筒箭毒鹼同，但起效快（1分鐘）、持續時間短（15分鐘）。阿曲庫銨作用迅速，起效時間1.4分鐘，3～6.9分鐘可達最大作用，作用持續時間20～35分鐘。阿曲庫銨為高度選擇性、短效非去極化的神經肌肉接頭阻斷劑。

【適應證】適用於各種手術時需肌松或控制呼吸的情況。

【不良反應】大劑量，尤其是快速給藥，可誘發組胺釋放而引起低血壓、皮膚潮紅、支氣管痙攣。