霉酚酸酯

口服吸收迅速，吸收率平均為94.1%。單劑口服後約40min～1h血漿藥物濃度達高峰，血漿蛋白結合率高達98%，只有少量游離的MPA發揮生物學活性。

基本介紹

• 中文名：霉酚酸酯
• 外文名：Mycophenolate mofetil
• 縮寫：MMF
• 類別：酯類衍生物

簡介

霉酚酸酯 （Mycophenolate mofetil, MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）的酯類衍生物，現通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉 CellCept），具有獨特的免疫抑制作用和較高的安全性。MPA經肝代謝，絕大部分代謝產物隨膽汁排入小腸，在腸道細菌作用下重新轉化為MPA，經門脈入血形成肝腸循環，約10～12h出現第二次血藥濃度高峰，t1/2為16～17h。代謝產物主要經腎排出，嚴重腎功能不全者應減少MMF用量。

藥理作用

MMF口服後在體內迅速水解為活性代謝產物MPA， MPA通過抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關鍵限速酶—次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH），使鳥嘌呤核苷酸的合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖和功能。與cyclosporin不同，MMF能抑制EB病毒誘導的B淋巴細胞增殖，降低淋巴瘤的發生。

動力學

藥代動力學

口服後迅速大量吸收，並代謝為活性成份 MPA 。口服平均生物利用度為靜脈注射的 94%( 根據 MPA 曲線下面積 ) ，口服後在循環中測不出 MMF 。腎移植病人口服 MMF ，其吸收不受食物影響，但進食後血 MPA 峰值將降低 40% 。由於腸肝循環作用，服藥後 6-12 小時將出現第二個血漿 MPA 高峰，與消膽胺同時服用將使 MPA 曲線下面積減少約 40% ，表明 MPA 通過腸肝循環的量很多。在臨床有效濃度下， 97% 的 MPA 與血漿蛋白結合。 MPA 主要通過葡萄糖醛酸轉移酶，代謝成 MPA 的的酚化葡萄糖苷糖 (MPAG) ， MPAG 無藥理活性。 MMF 代謝成的 MPA 有極少量 (<1%) 從尿液排出，多數 (87%) 以 MPAG 的形式從尿液排出。移植後近期內 (<40 日 ) ，平均曲線下面積 (AUG) 和血峰值 (C max ) 比正常志願者和移植腎功能穩定的病人約低 50%。單劑研究顯示，嚴重的慢性腎功能損害 ( 腎小球濾過率 <25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 。 MPA 曲線下面積比正常志願者和輕度腎功能損害病人高 25-75% 。同樣情況下， MPAG 曲線下面積高 3-6 倍，與 MPAG 主要由腎臟排出一致。尚未進行嚴重慢性腎功能損害病人的 MMF 多次劑量藥物動力學研究。移植手術後，腎功能延遲恢復的 MPA 0-12 小時曲線下面積與無腎功能延遲恢復的者無顯著差異。但無活性成分的 MPAG ，其 0-12 小時曲線下面積比腎功能正常恢復病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化志願者，肝臟實質疾病對 MPA 的糖苷酸化過程相對無影響，嚴重的膽道損害，如原發性膽性肝硬化，可能對這一過程產生影響。

適應症

預防同種腎移植病人的排斥反應及治療難治性排斥反應，可與環孢素和腎上腺皮質激素同時套用。

臨床套用

1.器官移植主要用於腎臟、肝臟及心移植，能顯著減少急性排斥反應的發生。

2.自身免疫性疾病用於銀屑病和類風濕性關節炎療效較好，對系統性紅斑狼瘡血管炎、重症IgA腎病也有一定效果。

3.卡氏肺囊蟲病由於MMF抑制了卡氏肺囊蟲生長需要的IMPDH的活性，因此，MMF有預防卡氏肺囊蟲感染的作用。

用法用量

預防排斥劑量 應於移植 72 小時內開始服用。腎移植病人服用推薦劑量為 1 g ， 1 日 2 次。口服 2 g/ 日比口服 3 g/ 日安全性更高。

治療難治性排斥反應 在臨床試驗中，治療難治性排斥的推薦劑量為 1.5 g/ 次， 2 次 / 日。如果發生中性粒細胞減少 (中性粒細胞計數絕對值小於 1.3 x 10 3 /mL) ，應停藥或減量。對有嚴重慢性腎功能損害的病人 ( 腎小球濾過率小於 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) ，應避免超過 1 g/ 次，每日 2 次的劑量 ( 移植後即刻使用除外 ) 。對這些病人應仔細觀察。對移植後腎功能延期恢復的病人不需要作劑量調整。

不良反應

MMF與azathioprine和cyclosporin相比，最大的優點是無明顯的肝腎毒性。常見不良反應有胃腸道反應，表現為噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，通過調整劑量即可減輕；貧血和白細胞減少，多為輕度，通常發生在30～120d，大部分病例在停藥一周后可得到緩解；機會感染輕度增加；可能誘發腫瘤。動物試驗證明MMF有致畸作用，而且MMF可分泌到乳汁中，因而育齡婦女套用時要注意避孕。

禁忌症

對 MMF 或 MPA 發生過敏反應的病人不能使用本藥。

注意事項

服用本藥的病人在第一個月每周 1 次進行全血細胞計數，第二和第三個月每月 2 次，餘下的一年中每月 1 次，如果發生中性粒細胞減少 ( 中性粒細胞絕對計數小於 1.3 x 10 3 /uL) 時，應停止或減量使用本藥，並對這些病人密切觀察。

嚴重慢性腎功能損害 ( 腎小球濾過率小於 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 的病人服用單劑量後，血漿 MPA 和 MPAG 的曲線下面積比輕度腎功能損害的病人及健康人高。應避免使用超過 1 g/ 次，每日 2 次的劑量，並且應對這些病人密切觀察。

腎移植後腎功能恢復的病人，平均 0-12 小時 MPA 曲線下面積與正常恢復病人相仿。但 MPAG 的 0-12 小時曲線下面積前者比後者高 2-3 倍。對這些腎功能延遲恢復的病人無須作劑量調整，但應密切觀察。

接受免疫抑制療法的病人常使用聯合用藥方式。本藥作為聯合套用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其它惡性腫瘤 ( 特別是皮膚瘤 ) 發生的危險。這一危險性與免疫抑制的強度和持續時間關，而不是與某一特定藥物有關。免疫系統的過度抑制也可能導致對感染的易感性增加。臨床試驗中，本藥已與以下藥物聯合套用 ：抗淋巴細胞球抗體、環孢素和皮質激素類藥物，以預防排斥反應和治療難治性排斥反應。

孕婦用藥

孕婦及哺乳期婦女用藥

動物實驗中發現本藥有致胎兒畸形的可能。儘管還未對孕婦作充分和良好的對照研究，只有在本藥的潛在優點超過對胎兒的潛在危險時方予套用。應在妊娠試驗陰性後，才開始服用本藥。服用本藥期間，應採取有效避孕措施。對大鼠的研究發現 MMF 可通過乳汁分泌，是否可從人乳中分泌驍尚不清楚，並且， MMF 能對哺乳期嬰兒可能有潛在的嚴重副作用，應根據 MMF 對於母親的重要性作出用藥決定。

【兒童用藥】

兒童使用該藥的安全性和有效性尚未確證。

【老年患者用藥】

相互作用

不能與硫唑嘌呤同時使用，對這兩種藥物的同時使用尚未進行試驗。

已注意到消膽胺能顯著減少 MPA 線曲下面積。

本藥不應與能幹擾腸肝再循環的藥物同時使用，因這些藥物可能會降低本藥的藥效。

和阿昔洛韋同時服用時， MPAG 和阿昔洛韋 的血漿濃度較兩種藥物單獨服用時為高。當腎功損害時， MPAG 和阿昔洛韋的血漿濃度都升高。這兩種藥物競爭性地通過腎小管排出，可能會進一步增加兩種藥物的濃度。

制酸藥物和氫氧化鎂以及氫氧化鋁 ：同時服用制酸劑時， MMF 的吸收減少。

消膽胺 ：健康人先期服用消膽胺 4 g/ 次，每日 3 次， 4 日後給予單劑量 MMF 1.5 g ， MPA 的曲線下面積減少 40% 。

環孢素 A 的藥物動力學不受 MMF 的影響。

更昔洛韋 ：未觀察到 MMF 和靜脈注射更昔洛韋之間有藥物動力學的交叉作用。

口服避孕藥 ：目前尚未發現 MMF 和口服避孕藥 1 mg 炔諾酮 /35 ug炔雌醇之間有相互影響。但這只是單次劑量研究所得出的結論，並不能排除長期服用本藥後改變口服避孕藥的藥物動力學的可能性。這可能導致口服避孕藥的藥效降低。

磺胺甲基異唑 ：對 MPA 的生物利用度無影響。

其它藥物 ：給猴子同時服用丙磺舒和 MMF ，可使血漿 MPAG 曲線下面積增加 3 倍。為此，其它經腎小管排出的藥物可與 MPAG 競爭，從而使血漿 MPAG 或這些藥物的濃度升高。

藥物過量

在人類尚無 MMF 劑量過大的報導。血透不能清除 MPA ，而當 MPA 血漿濃度極高時 (>100 ug/mL) ，能清除小部分 MPAG 。 MPA 可通過藥物排出增加 ( 如給予消膽胺 ) 而得到清除。