從頭合成（de novo synthesis）：生物體內用簡單的前體物質合成生物分子的途徑。
基本介紹
- 中文名：從頭合成
- 外文名：de novo synthesis
- 合成途徑：從頭，重新利用合成
- 領域：化學
- 反應步數：11
合成途徑,合成過程,IMP的合成,由IMP生成AMP和GMP,一磷酸核苷磷酸化,從頭合成的調節,
合成途徑
體核心苷酸的合成有兩條途徑：①利用磷酸核糖、胺基酸、一碳單位及CO2等簡單物質為原料合成核苷酸的過程,稱為從頭合成途徑(de novo synthesis)，是體內的主要合成途徑。②利用體內游離鹼基或核苷，經簡單眼應過程生成核苷酸的過程，稱重新利用(或補救合成)途徑(salvage pathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過此途徑合成核苷酸。嘌呤核苷酸的主要補救合成途徑是嘌呤鹼與5'-PRPP(5'-磷酸核糖焦磷酸)在磷酸核糖轉移酶作用下形成嘌呤核苷酸。
合成過程
嘌呤核苷酸的從頭合成
早在1948年，Buchanan等採用同位素標記不同化合物餵養鴿子，並測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術，證實合成嘌呤的前身物為：胺基酸(甘氨酸、天門冬氨酸（天冬氨酸）、和谷氨醯胺)、CO2和一碳單位(N10甲醯FH4，N、N10－甲炔FH4）。
隨後，由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。出人意料的是，體內嘌呤核苷酸的合成並非先合成嘌呤鹼基，然後再與核糖及磷酸結合，而是在磷酸核糖的基礎上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行，可分為兩個階段：首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；然後通過不同途徑分別生成AMP和GMP。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。
IMP的合成
1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反應：
(1)5－磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物為α－D－核糖－5－磷酸，是磷酸戊糖途徑代謝產物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化，與ATP反應生成5－磷酸核糖－α－焦磷酸(5-phosphorlbosyl?α-pyrophosphate PRPP)。此反應中ATP的焦磷酸根直接轉移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶，此酶為一變構酶，受多種代謝產物的變構調節。如PPi和2，3-DPG為其變構激活劑。ADP和GDP為變構抑制劑。
(2)獲得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖醯胺轉移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化，谷氨醯胺提供醯胺基取代PRPP的焦磷酸基團，形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反應由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步驟。醯胺轉移酶為限速酶，受嘌呤核苷酸的反饋抑制。
(3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨醯胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸與PRA縮合，生成甘氨醯胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應為可逆反應，是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應。
(4)獲得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲醯化生成甲醯甘氨醯胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotide FGAR)。由N10-甲醯-FH4提供甲醯基。催化此反應的酶為GAR甲醯轉移酶(GAR transtormylase)。
(5)獲得嘌呤的N3原子：第二個谷氨醯胺的醯胺基轉移到正在生成的嘌呤環上，生成甲醯甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應為耗能反應，由ATP水解生成ADP+Pi，供能。
(6)嘌呤咪唑環的形成：FGAM經過耗能的分子內重排，環化生成5－氨基咪唑核苷酸(5－aminoimidazole ribotide,AIR)。
(7)獲得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIR carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。
(8)獲得N1原子：由天門冬氨酸與AIR縮合反應，生成5－氨基咪唑－4－(N－琥珀醯胺)核苷酸(5－aminoimidazole－4－(N－succinylocarboxamide) ribotide,SACAIR)。此反應與(3)步相似，由ATP水解供能。
(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲醯轉移酶催化下脫去延胡索酸生成5－氨基咪唑－4－甲醯胺核苷酸(5－aminoimidazole－4－carboxamide ribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應與尿素循環中精氨酸生成鳥氨酸的反應相似。
(10)獲得C2：嘌呤環的最後一個C原子由N10－甲醯－FH4提供，由AICAR甲醯轉移酶催化AICAR甲醯化生成5－甲醯胺基咪唑－4－甲醯胺核苷酸(5－formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。
(11)環化生成IMP：FAICAR脫水環化生成 IMP。與反應(6)相反，此環化反應無需ATP供能。
由IMP生成AMP和GMP
2.由IMP生成AMP和GMP
上述反應生成的IMP並不堆積在細胞內，而是迅速轉變為AMP和GMP。AMP與IMP的差別僅是6位酮基被氨基取代。此反應由兩步反應完成。(1)天門冬氨酸的氨基與IMP相連生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脫去延胡索酸生成AMP。
GMP的生成也由二步反應完成。(1)IMP由IMP脫氫酶催化，以NAD+為受氫體，氧化生成黃嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate,XMP)。(2)谷氨醯胺提供醯胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反應由GMP合成酶催化，由ATP水解供能。
一磷酸核苷磷酸化
3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。
要參與核酸的合成。一磷酸核苷必須先轉變為二磷酸核苷再進一步轉變為三磷酸核苷。二磷酸核苷由鹼基特異的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相應一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP
二磷酸核苷激酶對底物的鹼基及戊糖(核糖或脫氧核糖)均無特異性。此酶催化反應系通過“桌球反應”，即底物NTP使酶分子的組氨酶殘基磷酸化，進而催化底物NDP的磷酸化。反應△G≈0，為可逆反應。
從頭合成的調節
4.嘌呤核苷酸從頭合成的調節
從頭合成是體內合成嘌呤核苷酸的主要途徑。但此過程要消耗胺基酸及ATP。機體對合成速度有著精細的調節。在大多數細胞中，分別調節IMP，ATP和GTP的合成，不僅調節嘌呤核苷酸的總量，而且使ATP和GTP的水平保持相對平衡。
IMP途徑的調節主要在合成的前二步反應，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反饋抑制。磷酸核糖醯胺轉移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反饋抑制。ATP、ADP和AMP結合酶的一個抑制位點，而GTP、GDP和GMP結合另一抑制位點。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的獨立和協同調節。此外，PRPP可變構激活磷酸核糖醯胺轉移酶。
第二水平的調節作用於IMP向AMP和GMP轉變過程。GMP反饋抑制IMP向XMP轉變，AMP則反饋抑制IMP轉變為腺苷酸代琥珀酸，從而防正生成過多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鳥嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP轉變，而ATP則可促進GMP的生成，這樣使腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的水平保持相對平衡，以滿足核酸合成的需要。
