基本介紹
- 中文名：雜質
- 外文名：imperfection
- 拼音：zá zhì
- 基本解釋：一種物質中所夾雜的不純成分
雜質的來源,生產過程中引入,貯存過程中引入,其它原因的引入,雜質對藥物安全性的影響,由於藥物的雜質而產生的毒副作用,光學異構體對藥品安全性的影響,雜質的控制,一般雜質檢查,特殊雜質的檢查,基因毒性雜質的分析,
雜質的來源
生產過程中引入
由於所用原料不純或者原料反應過程中反應未完全，以及反應的中間產物、反應的副產物等造成藥品原料中雜質的存在。如對乙醯氨基酚生產中乙醯化反應為可逆反應，終產品中必然會殘留對氨基酚；在熊去氧膽酸中檢測出痕量的膽酸就是由於生產原料的純度不夠引起的；有科學家在炔諾酮中利用薄層色譜法(TLC)，高效液相色譜法(HPLC)和光譜技術檢出了2個雜質:3，17a-二乙烯基-13-乙基-3，5-甾烯-17酮和17a-乙烯基-13-乙基-4-甾烯-17-酮，前者是合成中乙烯化步驟中過乙烯化副產物的酸催化脫氫產物，後者是合成中Birch還原中的副產物。由於原料生產過程中反應的溶媒、催化劑等溶劑的殘留所造成的藥物的雜質。如氨苄青黴素在提純過程中，有機溶媒因結合情況和乾燥條件的不同，存在不同程度的殘留，主要是二氯甲烷、異丙醇、丙酮等；丁胺卡那黴素在生產過程中需用乙醇進行多次重結晶精製，原料藥中殘留乙醇等。
貯存過程中引入
藥物在儲存過程中由於受溫度、濕度、日光、空氣等外界條件的影響或者受微生物的作用產生的雜質。如麻醉乙醚在儲存過程中遇空氣易氧化成有毒的過氧化物；甘汞放置較久或保存不好，能分解生成巨毒的升汞與汞；甲苯咪唑有A、B、C三種晶型，其中C為有效晶型，B未經藥理試驗證實其作用，而A為無效晶型，這樣除C晶型外其餘的晶型則可能都為雜質。藥物在貯存過程中發生的水合、氧化、環開裂等降解反應而產生的降解產物。如依那普利的酯基水解生成依那普利拉，後者又可環化成二酮派嗪。藥物製劑中處方的輔料成分也可能帶來藥物的雜質。如在某些藥物中檢查出含有尼泊金甲酯的雜質，經過對雜質LC-MS、GC-MS、UV等圖譜的分析鑑定為膠囊殼的防腐劑成分；抗尿失禁藥鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)中的2個雜質就是由於主藥分別與處方輔料中含有的少量琥珀酸和苯二酸反應生成的。
其它原因的引入
如放射性藥品中的衰減；生物製品中異常表達的蛋白質等原因都可能引入藥物的雜質；手性化合物的光學異構體等因素也可能引入藥物的雜質；中草藥製劑中的殘留農藥等。
雜質對藥物安全性的影響
藥物的雜質與藥品安全性的關係是一個受很多因素影響的複雜的關係，通常藥物中的雜質大多具有潛在的生物活性，有的甚至與藥物相互作用從而影響藥物的效能和安全性，嚴重的可能產生毒性作用。
由於藥物的雜質而產生的毒副作用
如β-內醯胺環作用生成的青黴噻唑蛋白具有免疫原性，是其外源性過敏源，貯存過程中Β-內醯胺環開環自身聚合生成的高分子聚合物是內源性過敏源，這些都是Β-內醯胺類抗生素容易引發過敏反應的原因；此外如雜環藥物中最常見的合成雜質N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫基吡啶(MPTP)能選擇性地破壞黑質和蒼白球的多巴能神經元，誘發與帕金森氏症類似的症狀；四環素中的降解產物引起范科尼綜合症；甲氨蝶呤的副產物產生髮熱反應等。
光學異構體對藥品安全性的影響
手性化合物有的對映體藥理作用相同但程度不同，而有的作用具有互補性，但大多數藥物的光學異構體會影響藥物的效能，甚至是嚴重的不良反應。有報導稱 手性化合物的光學異構體對藥物效能的影響主要表現在以下幾個方面：使藥物效能降低：如喹諾酮類抗生素氧氟沙星外消旋體的作用僅為左消旋體的一半；藥理作用相反：如扎考比利的R-對映體為5-HT3受體拮抗劑，而S-對映體為5-HT3受體激動劑；產生嚴重的不良反應：如沙利度胺(Thalidomide)R-異構體及其體內的兩個代謝產物均有很強的對胚胎毒性和致畸作用。
雜質的控制
藥物中的所有雜質都會不同程度地影響藥物的穩定性和安全性，因此有必要在藥物的生產和貯存過程中嚴格的控制藥物雜質的含量，雜質檢查是控制藥物質量的一項重要指標。藥物的雜質檢查分為一般雜質檢查和特殊雜質檢查。
一般雜質檢查
對於一般雜質的檢查，《中國藥典》規定了氯化物、硫酸鹽、硫化物、硒、氟、氰化物、鐵鹽、重金屬、砷鹽、銨鹽以及酸鹼度、澄清度、溶液的顏色、乾燥失重、水分、熾灼殘渣、易炭化物、有機溶劑殘留量等項目的檢查方法及限度。
特殊雜質的檢查
特殊雜質通常是指藥物在生產和貯存過程中，因為藥物的性質、生產方式和工藝條件等因素而引入的雜質。這類雜質隨藥物的不同而不同，由於特殊雜質多種多樣，所以檢查方法也不盡一致，常用的方法有以下幾種：
1.物理法：利用藥物與雜質在嗅、味、揮發性、顏色、溶解性及旋光性等方面的差異，檢查所含有的雜質是否符合雜質限量規定。
2.化學反應法：通常有容量分析法、重量分析法、比色法和比濁法等方法。
3.化學分析法：常用的有紫外分光光度法、毛細管區帶電泳法(CZE)、高效毛細管電泳法(HPCE)。如用紫外分光光度法檢測三磷酸胞苷二鈉在280nm與260nm波長處測吸收度，比值應為2.00~2.20。
4.色譜法：這是目前最常用也最有效的藥物雜質分析方法，由於靈敏度高、準確性好、簡單、易行、快速高效等特點，現越來越多的被各國藥典用於控制藥物的雜質。
(1)紙層析法(P.C)
取一定量的供試品雜質限量對照溶液，於同一色譜濾紙上點樣，展開後比較雜質斑點的個數、顏色或螢光強度等。通常用於極性較大的藥物或放射性藥物的雜質檢查，該法展開時間長、斑點較為擴散、不能用強酸等腐蝕性顯色劑，因此套用範圍較小。
(2)薄層層析法(TLC)
類似P.C法，由於方法簡便易行，只需較少的實驗設備，在藥物雜質檢查中套用十分廣泛，在各國藥典中都有多種藥物採用此方法檢查藥物的雜質。一般將與主藥有密切相關的原料、中間體、副產物或分解產物等特殊雜質稱為有關物質，將甾體類藥物中的特殊雜質稱為其它甾體。TLC常用目視比較法確定藥品中雜質的含量是否超出限量，這只是一種半定量的方法，同時由於靈敏度受操作條件影響較大，所以有時候難以滿足快速分析的需要。
(3)高效液相色譜法(HPLC)
作為一種比較成熟的方法因其分離效能高、專屬性強和檢測靈敏等特點已被廣泛套用於藥物的雜質檢查中，其檢測雜質的靈敏度可達到0.1%或者更低，並可獲得很好的準確度和精密度，且重複性好。可以根據不同的分析對象選擇不同分離機制的色譜類型，如正相、反相、分配等。但HPLC法也有一些不足之處，如缺乏通用、靈敏的檢測器，反相HPLC色譜柱的填料只能在一定的pH範圍內使用，分析鹼性藥物時易產生拖尾；另外對強保留物質的分析時保留時間過長，如對沙丁胺醇及雜質分析時，biserher的保留時間超過了30min等。這些缺點限制了HPLC在藥物雜質檢查中的套用。
(4)氣相色譜法(GC)
主要用於揮發性有機雜質和有機溶劑殘留量的檢查，特別是對中藥的有機農藥的殘留檢查更為有效。
基因毒性雜質的分析
基因毒性雜質能直接作用於人體中的DNA，造成DNA損傷而具有致癌、致畸或致突變的性質。少量的基因毒性雜質也能對人體造成極大的損害，對基因毒性雜質的研究已引起了藥物研究者的廣泛關注。由於基因毒性雜質危險性極大，美國FDA和歐洲藥品管理局(EMA)規定了毒理學擔憂閾(TTC)：人在長期用藥時，潛在毒性雜質每日攝入量不能超過1.5µg。
