沉澱雜質是除雜質的一種常用方法。在混合物中加入某種試劑，使其中一種以沉澱的形式分離出去的方法。使用該種方法一定要注意不能引入新的雜質。
基本介紹
- 中文名：沉澱雜質
- 用途：常用除雜方法
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二氧化碳沉澱法去除苯扎貝特中主要雜質
簡介
苯扎貝特（bezafibrate，BZ） ，化學名為2-[4-[2-（4-氯苯甲醯氨基） 乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸，主要用於治療高甘油三酯血症、高膽固醇血症、混合型高脂血症，是治療各型脂質代謝障礙的一線藥物。BZ的合成及其質量控制是套用和研究得以順利進行的重要保障。
BZ的合成大多以對氯苯甲醯氯和對羥基苯乙胺為原料，經醯化反應製得中間體N-對羥基苯乙基-4-氯苯甲醯胺（CLN） ，再在氫氧化鈉的催化下，與丙酮和氯仿縮合製得。目前該合成路線已實現工業化多年，但對BZ質量穩定性的控制還存在問題，主要原因在於第二步縮合反應機理為卡賓反應，因反應自發而放出的大量熱導致反應溫度迅速上升，直接影響BZ的質量。據文獻報導，BZ中的主要雜質為未完全轉化的原料CLN，中國藥典也對該藥物的雜質提出了限量檢查。
目前已有的研究主要集中在合成工藝的最佳化和改進，對於雜質含量較高的粗品的純化除了採用傳統的重結晶方法外，未見其它的後處理工藝。
實驗部分
1、儀器和試劑
BZ對照品（中國藥品生物製品檢定所，批號100732-200501） ；CLN對照品（ 江蘇天士力帝益藥業有限公司，批號20130509，99.5%） ； 甲醇為色譜純，磷酸二氫鉀為色譜級，流動相中水為雙蒸水，其它試劑均為分析純。1100 LC型高效液相色譜儀（美國Agilent公司） ，G1315B型紫外檢測器（ 美國Agilent公司）。
2、BZ傳統後處理工藝
將CLN10g（35mmol） 和丙酮200mL加至500mL三頸瓶中混合溶解，再加入氫氧化鈉23g，25～28℃攪拌0.5h，升溫至30～35℃，滴加氯仿12mL，並控制溫度為35 ～38℃，滴畢，在此溫度反應1h後再升溫回流1h。停止反應，回收丙酮。稍冷後加入水300mL溶解剩餘物，並於5℃攪拌下滴加15%鹽酸調至pH值3～4，析出固體，繼續攪拌1h後抽濾，濾餅水洗、乾燥，得米白色BZ粗品（12.7g，收率96.8%）。該粗品經95%乙醇兩次重結晶，得白色BZ產品（8.2g，兩次重結晶收率64.5%）。
二氧化碳沉澱法後處理工藝
將上節所得反應物回收丙酮、加水溶解後，向其水溶液中通入CO2至飽和（pH值5~6） ，此時析出CLN白色固體，過濾，濾液按上節中15%鹽酸酸化處理，得白色BZ粗品（10.7g，收率81.6%）。該粗品經95%乙醇一次重結晶，得白色BZ產品（9.6g，重結晶收率89.8%）。
分離原理
對合成所得BZ粗品進行HPLC檢測，和BZ的對照品圖譜比較可知，粗品中的主要雜質是CLN，是由於反應過程中原料轉化不完全造成的。由於CLN和BZ的結構分別為酚和羧酸，均具有一定的酸性，在合成反應結束後的強鹼性溶液中，二者均以鈉鹽的形式共存並溶於水中，繼而隨鹽酸酸化而同時析出，因此傳統的後處理工藝很難將二者分離，只能通過重結晶在產品精製過程中將CLN去除。CO2沉澱工藝是根據酚和羧酸酸性的差異，在溶有BZ和CLN鈉鹽的水溶液中通入CO2，將CLN鈉鹽轉化為酚析出，而產物BZ仍以羧酸鈉的形式溶於水溶液中，通過簡單的過濾即可將二者分離。
在反應液中通入CO2後，將所得沉澱分離純化，得到少量白色粉末，經熔點測定為171～173℃，與文獻報導的CLN熔點一致，且經核磁共振氫譜和質譜解析為CLN； 而將濾除沉澱後的濾液酸化至pH值3～4，析出的大量白色粉末經重結晶後，測定其熔點為181～183℃，與BZ對照品一致，且結構經核磁共振氫譜解析和質譜解析為BZ，說明反應液中上述兩種物質的共存。
優點
採用傳統的重結晶工藝，粗品需經兩次重結晶方得合格產品，合格品總收率為62.5%；而經CO2沉澱處理後，粗品僅需一次重結晶即可達合格要求，BZ含量（99.6%） 也略高於傳統工藝（99.2%），總收率提高到70.9% 。另外，由於重結晶次數減少，溶劑乙醇消耗量也由原來的9kg/kg粗品減少為4kg/kg粗品。可見，CO2沉澱處理工藝減少了重結晶次數，提高了合格品收率，降低了有機溶劑消耗量。
