《銅綠假單胞菌中碳青黴烯類抗生素的耐藥機制研究》是依託西北大學，由沈立新擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：銅綠假單胞菌中碳青黴烯類抗生素的耐藥機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈立新
- 依託單位：西北大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
病原微生物不斷上升的耐藥性使得耐藥機制研究非常迫切。碳青黴烯類抗生素耐藥菌株的出現和快速增加威脅著病原菌感染治療的最後一道防線。本項目擬以銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA）PAO1為研究對象，通過全基因組水平轉座突變體庫的建立和篩選，獲得亞胺培南、美羅培南兩種臨床常用碳青黴烯類抗生素的耐藥基因圖譜，揭示不同碳青黴烯類抗生素的耐藥遺傳機制；結合藥物分析、蛋白組學分析等手段對發現的重要新耐藥基因的功能和調控途徑進行深入研究，明確其引起耐藥性的分子機制。項目的研究結果將創新性地發現銅綠假單胞菌產生碳青黴烯類抗生素耐藥的新基因和耐藥機制，為後續銅綠假單胞菌產生碳青黴烯類抗生素耐藥的調控網路的研究提供平台，同時將對臨床治療方案的最佳化提供理論指導，對其他病原微生物耐藥機制的研究也具有一定的借鑑意義。
結題摘要
本項目以銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA）PAO1為研究對象，通過構建、篩選PAO1的全基因組水平轉座突變體庫，獲得對亞胺培南(Imp)、美羅培南(Mem)和比亞培南(Bip)三種臨床常用碳青黴烯類抗生素耐藥的相關基因，在此基礎上對其耐藥分子作用機制進行研究。通過前期努力，在理論和套用方面都取得了一些重要的進展，在各項指標上基本上都是超量完成了計畫。理論方面，獲得系列銅綠假單胞菌對碳青黴烯類抗生素耐藥的相關發現：（1）篩選獲得48個與PA對碳青黴烯類抗生素耐藥的相關基因，38個為首次發現與該類抗生素耐藥相關的基因。其中有22個基因對這三種抗生素的藥物敏感性影響一致，剩餘其他基因對這三種抗生素的藥物敏感性影響趨勢不一致，說明這三種抗生素的耐藥作用機制具有共性，同時也具有各自的特性。（2）發現新的PA外膜蛋白對其耐藥性具有重要，如PA2800，PA0011，PA3242等。這些外膜相關蛋白對PA耐藥性的影響，主要原因是影響了外膜的完整性和穩定性。另外，這些基因也通過影響其他一些已經發現的與藥物敏感性相關的基因的表達進而影響相關耐藥性，如外排泵等，說明細菌耐藥性是一個緊密調控的系統作用結果。（3）發現PA的離子轉運系統對其耐藥性具有重要影響作用，並發現了新的鋅離子轉運系統。 （4）發現新的外排系統與PA對碳青黴烯類抗生素耐藥相關，該系統屬於非典型性ABC轉運系統。還有一些其他方面的發現，如細胞修復系統在PA對藥物的敏感性也有顯著影響等。在套用方面，基於某些基因同時影響PA的耐藥性和致病性的發現，對於PA的耐藥性和致病性影響一致的基因，可以作為藥物篩選或作用靶點。根據該項研究成果，申請國家專利一項，2015年7月進入實審階段。這些研究結果，為後續深入研究銅綠假單胞菌產生碳青黴烯類抗生素耐藥性的調控網路提供基礎和平台，對臨床治療方案的最佳化和藥物篩選提供理論指導和作用，對其他病原微生物耐藥機制的研究也具有一定的借鑑意義。 完成項目的同時，培養碩士研究生13名。發表SCI論文8篇，國核心心論文9篇，參加國際會議並發表論文及做大會報告1次，出版專著一部，申請發明專利一項（實審階段）。待發表相關SCI文章3-4篇。
