酸敏感離子通道功能與調控機理研究

《酸敏感離子通道功能與調控機理研究》是依託上海交通大學，由徐天樂擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：酸敏感離子通道功能與調控機理研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：徐天樂
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一類由細胞外質子（H+）激活的新型非選擇性陽離子通道。研究發現ASIC與學習記憶、缺血性細胞損傷、痛覺產生等神經系統功能與疾病密切相關，因此ASIC功能與調控機制的研究是當前離子通道領域的前沿方向之一。申請者已發表結果表明，ASIC敏感化（sensitization）是導致缺血性細胞損傷和慢性痛的一種新機制，相關研究成果發表在《Neuron》和《J. Neurosci.》。在此基礎上，本項目將綜合運用電生理學、生物化學、分子生物學和行為學等技術手段，在通道蛋白轉錄和翻譯調控、膜運輸、磷酸化、化學小分子調控等多個方面，深入研究ASIC敏感化的機制和ASIC敏感化在缺血性神經損傷和慢性痛等疾病發生機理中的作用，為進一步研究針對ASIC敏感化機制，設計和最佳化毒副作用小的神經保護和鎮痛藥物提供理論基礎。

結題摘要

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASICs）是一類新型的質子(H+)門控的非選擇性陽離子通道，與突觸可塑性和細胞損傷等生理和病理功能密切相關。因此ASICs功能與調控機制的研究是當前離子通道領域的前沿熱點之一。在已有研究基礎上，我們首先進一步揭示了BDNF 導致ASICs 敏感化介導慢性痛的形成和維持機制，並且闡明了其中的分子信號通路，為慢性痛的防治提供了理論基礎和指導；其次，我們發現了精胺可以調控ASIC1a，在腦缺血損傷中發揮了關鍵作用，為臨床治療缺血性腦中風提供了潛在的分子靶點；再次，我們研究了ASIC1a的磷酸化修飾，並且進一步研究了相關的生理病理意義；最後，我們在ASICs的門控調節方面做出了一系列重要研究，在國際上率先發現了ASIC3的非質子配體，不僅精細解釋了ASICs通道開放的結構變化，而且為將來的臨床藥物設計提供了先導化合物。