酸敏感離子通道調控負性記憶的機制研究

《酸敏感離子通道調控負性記憶的機制研究》是依託上海交通大學，由李偉廣擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：酸敏感離子通道調控負性記憶的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李偉廣
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一類由胞外酸化所激活的陽離子通道，廣泛分布於中樞和外周神經元。申請人致力於ASIC生物學功能以及作用機制研究（Neuron, 2010; J Biol Chem, 2011a,b; J Neurosci, 2013）。本項目基於ASIC1a亞基基因敲除小鼠條件性味覺厭惡記憶受損的最新發現，運用多種負性記憶模型，採用經典和條件性基因敲除、急性病毒載體基因干預、腦區定點注射和行為學分析等在體操作手段，結合電生理學、生物化學和分子細胞生物學等離體操作手段，在記憶環節鑑定、分子敏化機制解析、通道的細胞類型特異性鑑定以及病理模型的功能研究等多個層次，研究ASIC1a調控負性記憶的過程，為進一步揭示負性記憶機制以及進行機制指導下的干預和調控提供新思路，也為理解通道的生理功能提供新證據。

結題摘要

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一類由胞外酸化激活的陽離子通道，廣泛分布於中樞和外周神經元。本項目運用條件性味覺厭惡記憶等負性記憶模型，採用經典和條件性基因敲除、急性病毒載體基因干預、腦區定點注射和行為學分析等在體操作手段，結合電生理學、生物化學和分子細胞生物學等離體操作手段，在記憶環節鑑定、分子敏化機制解析、通道的細胞類型特異性鑑定以及病理模型的功能研究等多個層次，研究ASIC1a調控負性記憶的過程，為進一步揭示負性記憶機制以及進行機制指導下的干預和調控提供新思路，也為理解通道的生理功能提供新證據。本項目研究發現，ASIC1a的功能缺失阻斷已建立味覺厭惡記憶的消退，但是對於起始的聯合型味覺學習沒有影響，對於味覺厭惡記憶的長時程保留也沒有影響。同時，本項目鑑定出ASIC1a在島葉突觸的長時程抑制可塑性中發揮至關重要的作用。遺傳學敲除或藥理學抑制ASIC1a降低了島葉皮層長時程突觸抑制的誘導機率，但是對於長時程突觸增強卻沒有影響。味覺厭惡記憶的消退導致島葉突觸效能的降低，從而使得長時程突觸抑制的可塑性不再發生。上述在ASIC1a缺陷小鼠上表現出的長時程突觸抑制和消退學習的異常能夠通過在島葉皮層過表達野生型ASIC1a通道所解救，但是過表達不通透離子的突變體沒有類似的效應。因此，本項目證明了ASIC1a介導的島葉突觸抑制抑制機制在消退學習中發揮作用，為靶向ASIC1a干預適應性行為提供理論基礎。本項目在《Nature Communications》、《Cell Reports》等國際期刊發表論文8篇，申請中國發明專利2項；協助培養博士研究生畢業3人，以聯合培養的方式為國內兄弟單位培養研究生畢業3人；培養項目組成員獲各類資助項目、獎勵或人才計畫9項目；項目組成員參與國內國際學術會議交流5次，圓滿完成預期目標。