酸敏感離子通道參與癢覺感受的機制和功能研究

《酸敏感離子通道參與癢覺感受的機制和功能研究》是依託上海交通大學，由黃晨擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：酸敏感離子通道參與癢覺感受的機制和功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：黃晨
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一類由胞外質子門控激活的陽離子通道，分布於中樞和外周神經元，在多種神經系統功能與疾病中發揮重要作用。申請人致力於離子通道與神經信號調控的關係研究（J Biol Chem, 2011; Neuropharmacology, 2013, 2014; ACS Chem Neurosci, 2014）。本項目基於ASIC基因敲除小鼠癢覺敏化機制受損以及致癢劑協同調控ASIC的最新發現，運用電生理學、生物化學與分子細胞生物學、疾病模型和行為學分析等手段，藉助於基因敲除小鼠並引入CRISPR/Cas9定點基因編輯動物，研究生理和病理條件下ASIC調控癢覺感受的分子和細胞機制，致力於探討ASIC特定非質子配體感受域在癢覺感受中的整體生理和病理功能，為開闢臨床癢覺治療新途徑提供理論依據。

結題摘要

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一類由胞外酸化激活的陽離子通道，廣泛分布於中樞和外周神經元。圍繞ASIC3參與癢覺感受的機制和功能這一核心科學問題，本項目按計畫綜合運用細胞和整體動物模型，結合電生理學、生物化學與分子細胞生物學、行為學和疾病動物模型等綜合技術手段，揭示了ASIC3通道非質子配體感受域在介導酸敏化癢覺行為中的貢獻，解析了致癢劑和酸化聯合致癢劑分別引起癢覺抓撓行為的感覺神經元亞群機制。本項目建立了一種多肽致癢劑SL-NH2反覆處理引起癢覺脫敏的動物模型，發現酸化以一種ASIC3依賴的途徑逆轉這種脫敏過程。利用一種模擬皮膚屏障被破壞的乾皮瘙癢症模型，我們發現，Asic3基因缺陷小鼠在乾皮瘙癢症模型上表現出顯著降低的抓撓行為和減輕的皮膚病理改變。有意思的是，ASIC3參與乾皮瘙癢症皮膚病理進程的作用依賴於動物的抓撓行為，在小鼠抓撓不到的皮膚部位建立的乾皮瘙癢症模型，ASIC3並無貢獻，說明通道的病理激活與動物反覆抓撓行為相關的炎症過程息息相關。本項目還以皮膚炎症性疾病——銀屑病為模型發現，Asic3基因敲除後，小鼠銀屑病模型的病理症狀顯著減輕；在背部皮膚和耳部皮膚模型中都可觀察到類似的銀屑病模型病理症狀的緩解。有意思的是，在去感覺神經支配動物上，Asic3基因敲除對皮膚炎症病理的效應消失，說明負責感覺神經元分布和表達的ASIC3在調節銀屑病模型病理症狀中可能發揮更加重要的作用，支持感覺神經元ASIC3可作為神經-免疫調節的關鍵組成部分，進而可能被發展為以銀屑病為代表的難治性炎症類疾病的治療新靶標。本項目在《Cell Reports》、《Molecular Pain》、《Scientific Reports》等國際期刊發表多篇研究論文；協助培養博士研究生畢業2人和碩士研究生畢業1人，以聯合培養的方式為國內兄弟單位培養碩士研究生畢業1人；培養項目組成員獲各類資助項目、獎勵或人才計畫5項目；項目組成員參與國內國際學術會議交流4次，圓滿完成預期目標。