《熱敏感TRPV3通道門控調節研究》是依託武漢大學，由姚鏡擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：熱敏感TRPV3通道門控調節研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姚鏡
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
熱敏TRPV3通道屬瞬時受體勢通道家族中的一員，在角化細胞、三叉神經節和大腦等組織中有大量表達。溫度和一些化學性刺激均可引起通道開放。TRPV3通道具有敏化特徵，通道電流在重複刺激下會在一定範圍內逐漸增大。通道的門控性是離子通道最重要的基本性質之一，也是離子通道研究的核心內容。本研究擬綜合套用膜片鉗和分子遺傳學等方法，從三方面對TRPV3通道的門控調節進行研究：（1）了解酸性pH對TRPV3通道電流的增強作用並探明H+在通道蛋白上的作用位點；（2）確定影響TRPV3通道電流敏感化過程的關鍵胺基酸；（3）探明BAPTA和其結構類似物以及二氧雜環己烷等化合物分子對TRPV3通道電流的調節作用，及其在通道蛋白上的作用位點。由於TRPV3通道與熱感知、疼痛傳導、瘙癢和毛髮生長等生理、病理過程密切相關，故該課題的研究結果不僅有一定的科學理論意義，同時對疼痛、炎症等疾病的認識及藥物開發也具有重要價值。
結題摘要
研究背景：離子通道參與各種生物機理和功能的調節，在生理過程中發揮著重要作用。熱敏TRPV3通道在角化細胞和大腦等組織中大量表達。基因敲除TRPV3的小鼠喪失對溫暖及高溫的回響, 而人類TRPV3基因發生功能增強型突變則會導致一種罕見的遺傳性皮膚病。表達在感覺神經末稍的TRP通道在熱感應和疼痛傳導中起重要作用。與從事醫學遺傳學的科研團隊合作，我們前期發現了兩個常染色體顯性遺傳的家族性發作性疼痛家系，是否是由於TRP通道的基因功能異常而導致了相關疾病的發生？飲酒現象在我國非常普遍，人們現在知道飲酒能成癮，並導致中毒性腦病、酒精性肝病，但對於酒精對心臟的毒性作用卻知之甚少。心肌細胞膜上的離子通道正常活性是形成和維持心肌細胞動作電位的基礎，因此，探討酒精是否會通過作用於心肌細胞膜上的離子通道而損害心臟的功能也是一個非常重要的科學問題。 主要研究內容：在前期預實驗結果的基礎上，本研究旨在：（1）闡明酸性pH、1,4-Dioxane及其結構類似物對TRPV3通道電流的調節作用及相關作用機制；（2）探討導致家族性陣發性疼痛的致病基因及相關致病機理；（3）確定酒精等一類烷醇對在心肌細胞動作電位復極過程中起重要作用的一類鉀離子通道的調節作用。 重要結果：在本項自然科學基金的資助下，我們取得了如下結果：（1）成功揭示是由於SCN11A基因上的兩個獲得功能性錯義突變導致了家族性發作性疼痛的發生；（2）完成了酸性pH對TRPV3通道的調節作用研究，揭示了H+從細胞膜內側激活TRPV3通道的分子機制，同時闡明了H+還可以通過引起通道激動劑的化學構型變化而提高藥物效力，為藥物設計提供了新思路；（3）完成了包括日化用品中的副產物1,4-Dioxane等一類化合物通過直接激活或敏化TRPV1通道而誘發傷害性疼痛的研究；（4）完成了包括酒精在內的一類烷醇對在心臟里有豐富表達的KCNQ1/KCNE1通道複合物的抑制作用研究；（5）從東亞鉗蠍中克隆得到了一個新型的且具有敏化特性的TRP通道，並對通道功能進行了鑑定。 關鍵數據及其科學意義：H+和1,4-Dioxane等對熱敏TRPV3通道電流的調節作用及作用機理的闡明，豐富了對TRPV3通道功能的調節手段，並為相關藥物設計提供了借鑑與新思路；而疼痛致病基因SCN11A的成功克隆，則不僅拓寬疼痛的致病基因譜，還為進一步研發治療疼痛的藥物提供了理論基礎。
