遺傳性痙攣性截癱致病基因的克隆及分子機制研究

《遺傳性痙攣性截癱致病基因的克隆及分子機制研究》是依託山東大學，由龔瑤琴擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：遺傳性痙攣性截癱致病基因的克隆及分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：龔瑤琴
• 依託單位：山東大學

中文摘要

遺傳性痙攣性截癱（Hereditary Spastic Paraplegia,簡稱為HSP 或SPG）是一組具有高度臨床和遺傳異質性的神經系統遺傳病，尋找導致HSP 的致病基因是了解其分子機制的關鍵。目前已經定位和分離的HSP基因分別為45和20 個，其中一個是本課題組發現的。新近我們利用SNP晶片進行全基因組掃描將一個顯性HSP家系致病基因定位到2號和4號染色體上兩個區域，其中2號染色體連鎖區域內候選基因突變分析在SPG4基因內檢測到一個新的錯義突變，部分攜帶該突變的個體不患病，且不攜帶4號染色體疾病單體型。這些結果提示HSP存在修飾基因。本研究將在前期工作基礎上，分離4號染色體連鎖區域內的致病基因，證實SPG4基因突變在該家系患者發生中的作用，分析兩個致病基因在HSP發生中的協同作用及其機制，闡明HSP的表型差異是否由修飾基因引起，為理解HSP這類高度異質性疾病的發生機制提供新思路。

結題摘要

我們在前期工作的基礎上，利用全基因組外顯子測序，尋找到另一個顯性HSP家系致病基因SORBS2，確定由於SPASTIN和SORBS2兩個致病基因的錯義突變，共同導致了遺傳性痙攣性截癱（Hereditary spastic paraplegia, HSP）的發生。並利用細胞免疫螢光和免疫共沉澱實驗初步分析了兩基因的協同作用及其機制。確定Sorbs2和Spastin共定位，並且兩者之間存在相互作用，說明Sorbs2和Spastin可能通過形成複合體共同參與並發揮生物學功能。同時，在項目執行期間，我們還分析了前期發現的兩個遺傳性痙攣性截癱的致病基因PNPLA6和SLC33A1，研究其功能和作用機制。這些研究結果將為進一步闡明HSP的發病機制提供新思路。