《農藥靶標抗性的分子機制研究及農藥分子設計合成》是依託南開大學，由席真擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：農藥靶標抗性的分子機制研究及農藥分子設計合成
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：席真
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
重大抗性病蟲草害的防治是當前我國農業生產中的迫切需求。開展農藥靶標抗性的分子機制研究、建立基於抗性機制的綠色農藥分子設計體系是當前新農藥創製研究中所面臨的一個重要任務，也是一個富有挑戰性的研究課題。本項目將從農藥靶標及突變體庫的構建及其結構與功能研究、農藥靶標及其突變體與農藥分子的相互作用研究、農藥抗性的QSAR理論研究等三個緊密相關、相輔相成的方面開展研究，深入探討農藥分子與靶標及其突變體之間的相互作用規律，發展建立基於抗性機制的綠色農藥分子設計策略和農藥靶標抗性預測方法，力爭獲得1~2個具有套用開發前景的農藥先導化合物，為我國現代農業的可持續協調發展服務。本項目的實施將進一步促進我國新農藥創製基礎研究的發展，進一步提高我國新農藥創製研究的國際學術地位。
結題摘要
開展農藥靶標抗性的分子機制研究，發展綜合高效性、選擇性和規避抗藥性（或反抗性）的新型生態農藥分子設計體系，是當前農藥創製研究的極富挑戰性的重要任務之一。本項目以重要農藥靶標：乙醯羥基酸合成酶（AHAS）、原卟啉原氧化酶（PPO）、細胞色素bc1 複合物等為研究體系，從農藥靶標（突變體）庫的構建及結構功能研究、農藥靶標（突變體）與農藥分子的相互作用研究以及農藥抗性/選擇性的QSAR研究入手，發展完善了針對抗性/選擇性的綠色農藥分子設計策略，取得重要進展：（1）成功解析多種屬PPO及AHAS酶野生型及突變體與農藥的複合物晶體結構。（2）闡明若干重要農藥靶標的分子作用機制、分子抗性及選擇性的結構基礎。（A）通過晶體結構測定及分子生物學研究，闡明枯草芽孢桿菌PPO酶高農藥抗性的結構基礎；闡明人源PPO酶突變導致卟啉症的分子致病機制；發展了準確預測酶活性（PPO）新方法。（B）發展了研究蛋白間相互作用關鍵殘基的普適性方法，確定了大腸桿菌AHAS III調控亞基關鍵殘基，建立AHAS催化亞基與調控亞基相互作用的結構模型，提出調控亞基對催化亞基的激活機制；發現AHAS調控亞基最小激活單元肽。這些工作為種屬選擇性的除草劑設計、轉基因作物的開發提供了關鍵信息，也為開發靶向PPI新作用機制農藥奠定了基礎。（3）系統建立準確預測藥物分子抗性及選擇性的定量構效關係（MB-QSAR、Prenzyme 及CMS）。MB-QSAR方法首次將3D-QSAR拓展到生物大分子，實現對靶標組藥物抗性及藥物選擇性的準確、快速預測以及對選擇性及反抗性小分子設計的直觀指導。（4）建立農藥分子設計新方法並成功用於抗性/選擇性農藥分子設計，首次發現針對AHAS酶高頻抗性突變體W574L的反抗性抑制劑，並在抗性雜草上得到有效驗證；設計合成了迄今為止人源與菸草PPO酶間選擇性最高的種屬選擇性抑制劑。通過項目實施，我們建立了研究農藥與其靶標組（突變體、多種屬）相互作用的比較化學生物學平台，建立了針對抗性/選擇性的綠色農藥分子設計體系。初步建立了一個全新的、基於靶標組結構，同時兼顧藥物的高效性、選擇性和抗性規避性的藥物設計策略（Targetome Structure based Design，TSBD）。
