新型雙靶點殺蟲藥物的設計合成與生物學評價

《新型雙靶點殺蟲藥物的設計合成與生物學評價》是依託華南農業大學，由江定心擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型雙靶點殺蟲藥物的設計合成與生物學評價
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：江定心
• 依託單位：華南農業大學

項目摘要

抗性是病蟲草害化學防治中引起藥效下降的主要原因之一。雙靶點農藥是可同時作用於病蟲草害的兩個不同靶點，達到協同增效且可克服抗性的雙功能性農藥。本研究擬通過同源建模的虛擬篩選方法，篩選作用於昆蟲菸鹼乙醯膽鹼(nACh)受體的季銨片段和作用於昆蟲γ-氨基丁酸(GABA)受體的苯基吡唑片段，再利用分子對接的虛擬篩選方法，篩選對昆蟲GABA受體和nACh受體高親和性連線型分子的合適連線臂。在合成雙靶點殺蟲藥物的基礎上，重點用配基結合實驗研究化合物結構與昆蟲GABA受體和nACh受體雙靶點的構效關係和膜片鉗技術闡明化合物對昆蟲神經細胞膜上不同離子通道之間的協同增效機理。在此基礎上，構建同時作用於昆蟲GABA受體和nACh受體雙靶點殺蟲藥物，達到協同增效，克服抗性，提高藥效的目的；同時可減少農藥使用量，改變農民用藥習慣，有效解決農藥導致的3R問題，引導農藥向多靶點，超高效，低抗性的方向發展。

結題摘要

按照項目計畫，為開發作用於昆蟲 GABA 受體和 nACh 受體雙靶點殺蟲藥物打下基礎，開發的殺蟲藥物具有協同增效，克服抗性，提高藥效的目的。我們首先建立昆蟲菸鹼乙醯膽鹼(nACh)受體和γ -氨基丁酸(GABA)受體模型，採用分子對接的方法，篩選出苯基吡唑、香豆素和咔唑三種藥效團骨架。並通過化學合成方法，合成了系列苯基吡唑內鹽化合物和香豆素-咔唑偶合物，生物測定表明部分化合物表現出優異的殺蟲活性，含共軛結構的苯基吡唑內鹽化合物 2-33 表現出最優的生物活性，LC50為5.09 μg•mL-1，而對照藥劑氟蟲腈為24.93 μg•mL-1。配基結合實驗表明，化合物 2-33 對家蠅 γ-GABA 受體和 nACh 受體競爭抑制率 IC50 分別為3.84 nM和28.91 nM；雙電極電壓鉗檢測化合物 2-33 對 Xenopus laevis 表達的 nACh 受體的 Ach 電流抑制率為81.97%和 GABA 受體電流 IC50 為0.09435 µM，表明設計的化合物可同時作用於昆蟲 nACh 受體和 GABA 受體，且與第二靶點 nACh 受體作用方式與商品化新菸鹼類殺蟲劑不同。 並根據昆蟲鈉離子通道阻斷劑茚蟲威產生抗性的小菜蛾對作用γ-氨基丁酸受體藥劑氟蟲腈更敏感的現象，以昆蟲鈉離子通道蛋白晶體結構為模板，建立作用於昆蟲開發的鈉離子通道快/慢失活階段雙功能阻斷劑模型，篩選出噁二嗪藥效團骨架。並通過化學合成的方法合成系列含噁二嗪和擬除蟲菊酸偶合物，生物測定和 Xenopus laevis 表達的 BgNav1-1a 通道電流抑制率表明，化合物 9h2（噁二嗪-氰戊菊酸極性大手性偶合物）LC50 為 3.68 mg•L-1，高於母體化合物 DCJW，LC50為6.94 mg•L-1。且合成的化合物可作用於昆蟲鈉離子通道慢失活階段，擬除蟲菊酸構型影響化合物的生物活性。為開發可同時作用於昆蟲 GABA 受體和鈉離子通道雙靶點殺蟲劑打下基礎。