褐黃病

褐黃病(ochronosis)是由於機體缺乏尿黑酸氧化酶(homogentisate oxidase)，使苯丙氨酸、酪氨酸中間代謝產物(尿黑酸)不能進一步氧化分解，聚積於體內。使皮膚、鞏膜、軟骨顏色變暗，同時尿黑酸引起軟骨和其他結締組織色素沉著，出現脊柱和外周大關節的退行性關節炎。另一方面尿黑酸隨尿液排出，在尿液中經鹼化、氧化，使尿色變黑，所以又稱黑酸尿(Alkaptonuria)症。 本病為一種罕見的遺傳性疾病，少見。國外報導其患病率為每百萬人口中有3～5例。由於尿黑酸容易沉積於軟骨，使關節變性。而在臨床上常出現關節病，故稱為褐黃病性關節病。

症狀體徵

本病呈常染色體隱性遺傳，通常於20～40歲出現症狀。男女發病比例約2∶1。

哺乳動物及人類肝、腎含有多種酶能將食物中的苯丙氨酸、酪氨酸逐步氧化為延胡索酸、乙醯乙酸，這些氧化酶有苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸轉氨酶、對羥基丙酮酸氧化酶、尿黑酸氧化酶等，後者含有巰基，需要鐵離子以及維生素保持鐵呈還原型。當上述不同的酶缺陷時可能導致不同代謝底物增加，臨床上表現各不相同。

1.褐黃病  酸尿症病人多需較長時間才表現出臨床褐黃病。大部分病人在20～30歲時逐漸在指甲、耳軟骨(主要位於耳輪與耳珠)部位出現褐色色素沉著，並可在肋軟骨、喉軟骨、氣管軟骨、結膜甚至角膜上出現如煤黑色色素沉著。患者的汗液也可呈褐色，可將腋下及腹股溝部位衣服染成褐黃色。

(1)關節病變：本病最嚴重的併發症是關節病變。與類風濕關節炎不同，本病主要侵犯脊柱和肩、髖等大關節，而骶髂及手、足小關節很少受累。男性病人發病早且較重，膝關節最常受累，並且損害程度也最重。脊柱病變也是本病最常見的骨關節損害，常表現為下背部僵硬和疼痛，病變最早發生於腰椎，隨著病情的發展，可波及胸椎，使脊柱運動受阻，脊柱生理彎曲消失。椎間盤突出和鈣化也是本病特徵性表現，典型病人呈前傾鴨子步態。病變膝關節受輕度外傷後，可引起關節腔積液，滑膜液為非炎症性，主要含有單核細胞。關節鏡檢可見滑膜黑染。關節腔積液消失後可逐漸發生關節攣縮。

(2)皮損：是由於尿黑酸色素顆粒沉積於真皮和汗腺內所引起。多呈褐色分布於鼻尖、耳和肋骨-軟骨交界處，也可呈蝶形分布於鼻樑和面頰部。腋窩和會陰部是富有汗腺的部位，常呈暗褐色或藍黑色，可使貼近這些部位的衣服染成褐色。偶爾指甲也可呈藍灰色。病程後期常伴耳廓僵硬和鈣化。褐黃色的色素沉著有時可發生於眼外組織，如鞏膜、結膜和角膜。鞏膜呈褐色，通常僅限於瞼裂的暴露部位。

(3)其他：部分病人可有心臟瓣膜病變，主要為主動脈瓣狹窄。病程較長的男性病人可發生慢性前列腺炎，系尿黑酸在前列腺的鹼性分泌物中形成結石所造成。少數病人可發生多孔的黑色腎結石。

2.酸尿症關節炎  由於尿黑酸等代謝底物堆聚於關節囊滑囊中，可引起關節面的破壞，早期症狀為膝、髖、肩等關節疼痛，活動受限。晚期可累及脊柱。但手、腕、肘、踝、足關節較少受累。關節可有紅腫滲液，滑液為非炎症性，並有較多焦磷酸鹽、鈣鹽沉積。

3.尿液變化  典型尿黑酸尿患者的尿液呈黑色，或尿放置一段時間後，先從表面變黑，逐漸全部尿轉變為暗棕色。

用藥治療

本病尚無有效療法，限制飲食中苯丙氨酸和酪氨酸攝入量以減輕尿黑酸尿症是不現實的。長期服用維生素C可抑制尿黑酸的氧化和聚合，對緩解臨床關節症狀可能有一定意義。對於關節病變的治療，主要是適當的休息和理療，必要時給予止痛藥物。已發生關節畸形者，可酌情手術矯形。

飲食保健

不宜食用

1)不宜吃過多含有較多苯丙氨酸和酪氨酸食物，如天然蛋白質馬鈴薯紅薯等。這些食物能使尿中尿黑酸水平降低;大劑量維生素C能抑制尿黑酸色素與結締組織的結合，對抗其對軟骨細胞生長的抑制作用和防止形態變形退行性改變。

2) 一些含vitaminc豐富的食物應慎用，如櫻桃、番石榴、柿子、橘子、芥藍菜花，vitaminc因妨礙黑尿酸的氧化和凝聚有誘發褐黃病的作用應禁止使用。

預防護理

避免近親結婚，進行婚前諮詢檢查，生育諮詢與檢查。早發現，早診斷，早治療。

病理病因

本病為一種罕見的常染色體遺傳疾病。其確切的常染色體變異還不清楚。

疾病診斷

在鑑別診斷方面，應排除引起尿變黑的其他原因，如血卟啉病、肌球蛋白尿、膽紅素尿和血尿。根據這些疾病的臨床特徵和有關實驗室檢查，與褐黃病區分並不困難。長期服用米帕林(阿的平)，可引起褐黃病樣色素沉著，臨床上應注意不要把這種醫源性色素沉著與褐黃病相混淆。多次套用苯酚(石炭酸)治療皮膚潰瘍，也可引起黃色色素沉著，應注意鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

尿黑酸檢查：尿液靜置後或鹼化後變黑，加斑氏試劑變棕色。

其他輔助檢查：

1.X線檢查

(1)脊柱改變：胸椎顯著後突，腰椎過度彎曲。脊椎骨質疏鬆，晚期椎體邊緣有骨刺形成。椎間盤有廣泛退行性變，並出現層狀鈣化，有特殊的扁薄橢圓形密度增加的雙重橫行鈣化影，相互平行，中間隔有一個透亮層。椎間盤受累範圍廣泛，尤以腰椎處為明顯。椎間隙明顯變窄。

(2)肩及膝關節均可發生退行性變，肌腱韌帶可有鈣化，骶髂關節變窄，有關節下骨硬化。恥骨聯合處軟骨也出現鈣化，軟骨下有骨質侵蝕。附著於股骨頭、髖臼、大粗隆、小粗隆、坐骨結節的肌腱和關節周圍軟組織，也可發生鈣化。

2.尿黑酸的特殊檢查  可用分光光度計測定尿黑酸，也可用特殊酶測定血、尿內尿黑酸含量。

併發症

病變膝關節受輕度外傷後，可引起關節腔積液，滑膜液為非炎症性，主要含有單核細胞。關節鏡檢可見滑膜黑染。關節腔積液消失後可逐漸發生關節攣縮。部分病人可有心臟瓣膜病變，主要為主動脈瓣狹窄。男性病人可發生慢性前列腺炎。

預後

本病呈慢性進行性發展，最早於出生後數天起即可見尿液顏色改變，20～30歲出現皮膚色變，30～40歲起出現關節症狀，50歲左右出現腎臟病變等併發症。關節病可以致殘，存活期可以很長，死因多為心血管病和尿毒症。

發病機制

苯丙氨酸和酪氨酸轉化為乙醯乙酸的代謝途徑(圖1)，尿黑酸(HGA或2，5-二羥基苯乙酸)是該代謝途徑中含有完整芳香環的最後一種化合物。催化芳香環裂解的酶即尿黑酸氧化酶，正常時存在於肝、腎組織的可溶部分。這種酶對尿黑酸的分解具有高度的特異性，且肝腎以外的組織不含這種酶。本病患者，肝、腎中完全缺乏這種酶的活性，結果可造成尿黑酸不被分解為乙醯乙酸和延胡索酸，這樣就需要通過其他代謝機制以處理尿黑酸。腎臟對尿黑酸的清除率很高，腎小管主動分泌尿黑酸，腎臟一旦將尿黑酸排出體外，它就會逐漸氧化而形成能引起尿變色的聚合物。目前對尿黑酸沉積於組織引起褐黃病的機制還不太明確。尿黑酸有沉積於皮膚和軟骨的傾向，在這些組織中可通過物理引力而結合這種物質。另外，尿黑酸的分解產物能不可逆性結合到結締組織上，而形成可以引起色素沉著的聚合物。組織著色後質地脆弱，甚至可能斷裂，導致椎間盤和關節產生退行性病變。另外，尿黑酸還可通過抑制賴氨醯羥化酶而直接作用於膠原合成。

病理：結締組織和軟骨變黑為本病的基本病理改變。尿黑酸可沉積於皮膚、角膜、軟骨、肌腱、韌帶、大血管內膜、心內膜、甲狀腺、肺及腎等臟器，使這些臟器組織變黑，累及軟骨可導致軟骨下骨剝脫。