《蛋白質誤摺疊疾病相關的短多肽積聚的分子機制研究》是依託蘇州大學，由楊再興擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白質誤摺疊疾病相關的短多肽積聚的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊再興
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白質誤摺疊後發生積聚，導致許多極大危害人類健康的疾病，如阿爾茲海默症等。近年來的實驗證據表明，這些疾病與誤摺疊蛋白質的積聚體在神經元或其它細胞表面沉積直接相關。儘管已研究多年，但人們對誤摺疊蛋白質的積聚機理和積聚細胞毒性等問題仍沒弄清。本項目擬藉助分子動力學模擬，從分子水平研究四種既具代表性，又各具特異性的與蛋白誤摺疊病相關的短多肽的積聚的動力學過程、物理化學機制及細胞毒理學。並設計能區分不同作用力的特異位點來進行胺基酸點突變，從而系統研究不同作用力之間的相互影響，以期初步闡明主導這些過程的分子機制是否具有普適性。主要研究內容為：短多肽積聚的完整動力學過程（包括：積聚早期成核過程，中後期成核纖維再生長過程）及其物理化學機制；探討肽鏈寡聚體、成熟纖維、積聚過程到底誰才具有細胞毒性，並研究細胞膜受損的機理。本項研究有助於人們更好地認識蛋白質誤摺疊病的起因，為預防、治療這些疾病提供理論借鑑。
結題摘要
蛋白質誤摺疊後發生積聚，導致許多極大危害人類健康的疾病，如阿爾茲海默症等。近年來的實驗證據表明，這些疾病與誤摺疊蛋白質的積聚體在神經元或其它細胞表面沉積直接相關。儘管已研究多年，但人們對誤摺疊蛋白質的積聚機理和積聚細胞毒性等問題仍沒弄清。本項目擬藉助分子動力學模擬，我們從分子水平研究了KLVFFA，NFGAIL，和GNNQQNY，HgD蛋白這四種與蛋白質構象疾病密切相關的最具代表性的，但又各具有特異性的肽鏈/蛋白的積聚早期、纖維快速生長期的動力學過程及背後的分子機理。發現了一些共性的規律：這些肽鏈的疏水核心之間的疏水相互作用或芳香族胺基酸殘基之間的π－π堆積相互作用，會引發肽鏈之間的早期的無序寡聚化，這種早期形成的寡聚體結構有序性比較低（含有少量的β片層），此後無序的寡聚體會通過構象漲落促進肽鏈間主鏈氫鍵的形成，促進肽鏈的二級結構由無規捲曲向β－束轉變，進而使其逐步轉化成為更有序的寡聚體（β片層）。肽鏈的疏水殘基也通常對纖維快速生長階段和保持成熟纖維的穩定也發揮著至關重要的重要作用。初步揭示了Aβ肽鏈成熟纖維結構的多樣性和穩定性的分子機理。此外，我們還通過多層次實驗研究手段結合分子動力學模擬研究了石墨烯等納米材料以及羊毛甾醇等小分子藥物對Aβ肽鏈積聚的抑制作用和對Aβ肽鏈成熟纖維的破壞作用和機理，以及對積聚生理毒性的緩解作用。我們發現，無論是石墨烯納米材料還是其它的有機藥物小分子對於肽鏈的積聚和對成熟纖維的破壞作用有著非常相似的機理，都是通過破壞肽鏈疏水殘基之間的疏水相互作用或π－π堆積相互作用。本項研究有助於人們更好地認識蛋白質誤摺疊病的起因。同時，項目所揭示的幾類納米材料和藥物小分子與肽鏈單體或寡聚體之間的相互作用機理為設計這些蛋白質構象疾病的預防和治療藥物提供非常重要的理論借鑑。
