發展高質量的多肽分子探針研究細胞內蛋白質分子功能

《發展高質量的多肽分子探針研究細胞內蛋白質分子功能》是依託廈門大學，由吳川六擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：發展高質量的多肽分子探針研究細胞內蛋白質分子功能
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：吳川六
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

針對特定蛋白質分子，發展高質量的多肽分子探針，對於研究該蛋白質分子的功能以及發展新型藥物分子等方面的研究都具有重要意義。然而，多肽分子探針設計所面臨的一個重大基礎化學問題是：如何發展穩定多肽二級或三級結構的方法學，從而設計合成具有固定構象且剛性較強的多肽分子模板，套用於高質量多肽分子探針的構建。本項目擬發展新型多肽結構穩定化方法學，探索決定多肽α-螺旋結構穩定性的關鍵性因素，設計合成具有獨特螺旋結構的多肽分子模板。進一步針對細胞內與疾病密切相關的蛋白質分子，即癌蛋白MDM2和MDMX，發展高親和力、高特異性和高穩定性的多肽分子探針。深入研究多肽分子探針的序列、結構與其生物活性之間的關係，最佳化多肽分子探針的化學和生物性能，研究多肽分子探針在複雜生命體系中與靶標癌蛋白的靶向結合能力。進一步以分子探針為工具，研究靶標癌蛋白在細胞內的功能，同時探索多肽分子探針作為靶向抗腫瘤藥物分子的潛能。

結題摘要

針對特定蛋白質分子，發展高質量的多肽分子探針，對於研究該蛋白質分子的功能以及發展新型藥物分子等方面的研究都具有重要意義。然而，多肽分子探針設計所面臨的一個重大基礎化學問題是：如何發展穩定多肽二級或三級結構的方法學，從而設計合成具有固定構象且剛性較強的多肽分子模板，套用於高質量多肽分子探針的構建。該項目研究發展了二硫鍵精準配對型多元環肽分子模板，並針對重要蛋白質分子，篩選和設計了具有高親和力和高特異性的多元環肽識別分子。1、提出了巰基胺基酸圖案制導多肽氧化摺疊新概念，發展了多肽分子內二硫鍵精準配對和多肽氧化摺疊路徑調控方法學，設計合成了一系列具有獨特二元和三元環構型、且耐受序列調控的多肽分子模板；2、設計和篩選了具有高親和力和高特異性的穩定多元環肽識別分子和多肽分子探針，在細胞水平上開展了蛋白質分析和功能調控研究；3、提出了“精準鎖肽”新概念，通過級聯反應將多肽精準共價鎖定為獨特穩定的三元環構型，並針對蛋白酶、細胞內癌蛋白等發展了構型穩定的三元環肽識別分子。此外，研究了細胞表面巰基-二硫鍵交換反應機制，開闢了多肽分子高效跨膜遞送新途徑，提高了相關多肽套用於細胞內蛋白質分析的靈敏度。項目共發表研究論文18篇，其中包括1篇J. Am. Chem. Soc.、1篇Angew. Chem. Int. Ed.、2篇Chem. Sci.等。本項目的研究工作為進一步發展高親和力和高特異性的多肽識別分子奠定了一定的基礎。