鉀通道KCNQ1孔區外庭的結構特徵與功能研究

《鉀通道KCNQ1孔區外庭的結構特徵與功能研究》是依託武漢大學，由易虹擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：鉀通道KCNQ1孔區外庭的結構特徵與功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：易虹
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

鉀通道KCNQ1主要參與心臟的生理和病理調節，並成為相關心血管疾病藥物的新型靶標，因此其結構與功能研究倍受科學界關注。結構信息學分析顯示，KCNQ1通道孔區外庭具有顯著特點：Turret結構域比經典鉀通道多4個殘基且含有2個鹼性殘基(K285/R293)，離子過濾器GYGD又與鹼性殘基K318相鄰。在約100種鉀通道中，這種富含鹼性殘基的通道孔區外庭十分特殊，並導致目前沒有作用KCNQ1通道孔區的多肽阻斷劑見諸於報導。在本項目中，擬使用我們首次發現的鉀通道KCNQ1多肽抑制劑- - 新型酸性殘基多肽為分子探針，深入系統地研究鉀通道KCNQ1孔區外庭獨有的殘基序列分布對其結構特徵的影響，探討孔區外庭如何調節KCNQ1通道的激活/失活門控特性及藥理學性質。通過對上述重要基礎問題的研究，可有力地揭示鉀通道KCNQ1孔區外庭的結構與功能關係，並促進以通道孔區外庭結構為基礎的創新多肽藥物研發。

結題摘要

本項目在按計畫開展鉀離子通道KCNQ1孔區外庭的結構特徵與功能研究過程中，取得了一定的進展。(1) 在首次發現的多肽阻斷劑ImKTx104（Kd=11.69 μM）的基礎上，本項目對與ImKTx104性質相似的“酸性”多肽進行了功能篩選，但沒有發現活性更好的多肽。在此基礎上用NMR技術測定了ImKTx104多肽的空間結構，相關工作發表在PLoS ONE, 2012,7(4): e35154。(2) 鑒於“酸性”多肽對鉀離子通道KCNQ1的弱敏感性，本項目設計了系列“中性”多肽，並進一步獲得了活性更強的T1多肽（Kd=4.6 μM），更多的新型多肽活性仍在鑑定過程中。(3)本項目通過結構模建分子動力學模擬分析了鉀通道KCNQ1孔區外庭的結構特徵，並運用多肽揭示了鉀通道KCNQ1孔區外庭的對經典多肽不敏感的機制，相關工作仍在進一步深入研究中。(4) 在本項目研究過程中，我們又適當增加了新的研究內容，開展並揭示了MTX多肽作用鉀通道IKCa1與Kv1.2的相互作用差異分子機制研究，相關工作發表在期刊BMC Structural Biology, 2011, 11: 3。