USP2A調控磷酸化STAT1的泛素化及IFNs抗病毒功能的機制研究

《USP2A調控磷酸化STAT1的泛素化及IFNs抗病毒功能的機制研究》是依託蘇州大學，由鄭慧擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：USP2A調控磷酸化STAT1的泛素化及IFNs抗病毒功能的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鄭慧
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

干擾素(Interferons,IFNs)是先天免疫的重要成分，以及機體抵抗病毒感染第一道防線中最重要的細胞因子。IFNs誘導STAT1發生Tyr701位點磷酸化，磷酸化的STAT1(pY701-STAT1)是調控IFNs信號下游基因表達和抗病毒效應的核心要素。蛋白質泛素化和去泛素化精細調控蛋白表達水平，因此在疾病相關的信號通路中扮演著重要角色。然而，有關pY701-STAT1的去泛素化調控機制的研究尚未見報導。本項目在一系列前期研究的基礎上，擬進一步探討去泛素化酶USP2A對pY701-STAT1的去泛素化調控作用，並深入研究USP2A通過調控pY701-STAT1進而影響IFNs介導的信號通路的分子機制，以及分析USP2A對IFNs抗病毒功能的影響。本項目通過探索蛋白質去泛素化調控IFNs抗病毒信號的新機制，旨在為臨床抗病毒治療提供潛在的分子靶標。

結題摘要

STAT1是調節宿主抗病毒防禦的關鍵轉錄因子。STAT1的激活在很大程度上依賴於STAT1的酪氨酸701位點（pY701-STAT1）的磷酸化。了解pY701-STAT1是如何被細胞內信號調控對理解IFNs介導的生物學功能具有重要意義。我們發現干擾素（IFNs）誘導的STAT1泛素化主要集中在pY701-STAT1上。在IFNs信號傳導的早期階段，雖然總STAT1保持相對穩定，但pY701-STAT1可以被泛素-蛋白酶體系統迅速下調。此外，泛素化的pY701-STAT1主要位於細胞核中。抑制pY701-STAT1的入核則會顯著阻斷pY701-STAT1的泛素化和降解。進一步，我們還發現，在IFNs信號刺激下去泛素化酶USP2a轉運到細胞核，並與pY701-STAT1結合，從而抑制了pY701-STAT1的K48類型的泛素化修飾和降解。更重要的是，USP2a可以維持IFNs誘導的pY701-STAT1水平，並增強所有三種類型的IFNs介導的信號轉導和抗病毒活性。據我們所知，這是第一個被鑑定的靶向pY701-STAT1的去泛素化酶。這些發現揭示了IFNs執行有效抗病毒信號和功能的分子機制，並可能為基於IFNs的抗病毒治療提供潛在靶點。