藥品不良反應監測工作彌補了藥品上市前研究的局限性，可以最大程度上降低藥品不良反應的重複發生，提高合理用藥水平，同時也為監管、遴選、調整基本藥物提供了數據支持。
基本介紹
- 中文名：藥物不良反應監測
- 類別：專業術語
- 相關領域：醫學
- 相關學科：醫學、機率統計學
1藥物不良反應監測方法,2藥物不良反應監測存在的問題,3藥物不良反應監測的意義,4藥物不良反應監測的主要內容,5藥物不良反應監測體系的有效措施,
幾乎所有的藥物都可引起不良反應，只是反應的程度和發生率不同。隨著藥品種類日益增多，藥物不良反應的發生率也逐年增加。藥物不良反應有時也可引起藥源性疾病，除少數人自服藥物外，藥物不良反應主要由醫生給藥所引起，所以有些藥源性疾病也屬醫源性疾病。雖然有些藥物不良反應較難避免，但相當一部分是由於臨床用藥不合理所致，如阿司匹林是公認的比較安全的常用藥物，但久服可引起胃腸道出血，誘發胃潰瘍，使胃潰瘍惡化，導致潰瘍出血、穿孔，長期服用還可引起缺鐵性貧血，少數病人可引起粒細胞及血小板減少。
藥物不良反應發生的原因：藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質又因人而異。因此，藥物不良反應發生的原因也是複雜的。
（1）藥物方面的原因：
1）藥理作用：很多藥物在套用一段時間後，由於其藥理作用，可導致一些不良反應，例如，長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、黏膜出現瘀點，瘀斑，同時出現類腎腺上皮質功能亢進症。
2）藥物的雜質：藥物生產中可能混入微量高分子雜質，亦常滲入賦形劑等，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青黴素過敏反應是因製品中含微量青黴素烯酸、青黴素噻唑酸及青黴素聚合物等物質引起的。
3）藥物的污染：由於生產或保管不當，使藥物污染，常可引起嚴重反應。
4）藥物的劑量：用藥量過大，可發生中毒反應，甚至死亡。
5）劑型的影響：同一藥物劑型不同。由於製造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會引起不良反應。
6）藥物的質量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，製劑技術差別、雜質的除去率不同，而影響其不良反應的發生率。如冠心平中的不純物對氯苯酚則是發生皮炎的原因。氨苄青黴素中的蛋白質則是發生藥疹的原因等。
（2）機體方面的原因：
1）種族差別：在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當的差別。甲基多巴所誘發的溶血性貧血在不同種族間的發生率是不同的。如進行直接抗球蛋白試驗時，服用此藥的高加索人則15%出現陽性，而服用此藥的印第安人和非洲人以及中國人都未發生陽性。解熱消炎劑異丁苯酸在英國則多出現損傷，而在日本則比較少見等。
2）性別：在藥物性皮炎中，男性發病者多於女性，其比率約為3：2。西咪替丁可引起男性乳房發育。保泰松和氯黴素導致的粒細胞缺乏症，婦婦女比男性高3倍，氯黴素引起的再生障礙性貧血則為2倍。據Hurtwity報告：不良反應男性發生率占7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。
3）年齡：老年人、少年、兒童對藥物反應與成年人不同，例如青黴素，成年人的半衰期為0.55小時，而老年人則為1小時，老年人由於血漿蛋白濃度減少，與藥物結合能力也降低，如苯妥英鈉與血漿蛋白的結合率較45歲以下的人低26%，小兒對中樞抑制藥，影響水鹽代謝及酸鹼平衡的藥物均較敏感。一般地說，乳幼兒較成人易發生不良反應的原因有：藥物代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點上藥物作用的感受性較高，且易進入人腦內等。據統計，不良反應發生率，60歲以下者為6.3%1（42/667），而60歲以上者為5.4%（76/493），老年人使用洋地黃及利血平等尤應注意。
4）個體差異：不同個體對同一劑量的相同藥物有不同反應，這是正常的“生物學差異”現象。例如，對水楊酸鈉的不良反應就是個體差異。300例男性病人用水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g時發生不良反應，但在總量僅為3.25g時，已有不數病人出現反應，也有個別病人在總量達30.0g左右時才出現反應，引起反應的劑量在不同個體中相差可達10倍。有時，個體差異也影響到藥物作用的性質，例如巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數人可產生催眠作用，但對個別人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。嗎啡也有類似情況，對個別人不表現抑制作用，而是興奮作用。前述之過敏反應和特異質即是個體差異的表現。
5）病理狀態：病理狀態能影響機體各種功能，因而也能影響藥物作用。例如腹瀉時，口服藥的吸收差，作用小。肝腎功能減退時，可以顯著延或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒。
6）血型：據報告，女性口服避孕藥引起血栓症，A型較O型者多。
7）營養狀態：飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經損傷，當處於維生素B6缺乏狀態時則較正常情況更嚴重。對缺乏煙酸飼養的動物，當用硫噴妥鈉麻酔時，作用增強。
（3）給藥方法的影響：
1）誤用、濫用、醫護藥人員處方配伍不當，病人濫用藥物等均可發生不良反應。
2）用藥途徑：給藥途徑不同，關係到藥的吸收、分布，也影響藥物發揮作用的快慢強弱及持續時間，例如靜脈直接進入血液循環，立即發生效應，較易發生不良反應，口服刺激性藥物可引起噁心、嘔吐等。
（4）用藥持續時間長期用藥易發生不良反應，甚至發生蓄積作用而中毒。
（5）藥物相互作用聯合用藥不當，由於藥物的相互作用，不良反應的發生率亦隨之增高，據報告5種藥並用的發生率為4.2%，6~10種為7.4%，11~15種為24.2%，16~20種為40%，21種以上達45%。
（6）減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應，例如治療嚴重皮疹，漢停用糖皮質激素或減藥過速時，會產生反跳現象。
藥物不良反應發生的原因：藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質又因人而異。因此，藥物不良反應發生的原因也是複雜的。
（1）藥物方面的原因：
1）藥理作用：很多藥物在套用一段時間後，由於其藥理作用，可導致一些不良反應，例如，長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、黏膜出現瘀點，瘀斑，同時出現類腎腺上皮質功能亢進症。
2）藥物的雜質：藥物生產中可能混入微量高分子雜質，亦常滲入賦形劑等，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青黴素過敏反應是因製品中含微量青黴素烯酸、青黴素噻唑酸及青黴素聚合物等物質引起的。
3）藥物的污染：由於生產或保管不當，使藥物污染，常可引起嚴重反應。
4）藥物的劑量：用藥量過大，可發生中毒反應，甚至死亡。
5）劑型的影響：同一藥物劑型不同。由於製造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會引起不良反應。
6）藥物的質量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，製劑技術差別、雜質的除去率不同，而影響其不良反應的發生率。如冠心平中的不純物對氯苯酚則是發生皮炎的原因。氨苄青黴素中的蛋白質則是發生藥疹的原因等。
（2）機體方面的原因：
1）種族差別：在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當的差別。甲基多巴所誘發的溶血性貧血在不同種族間的發生率是不同的。如進行直接抗球蛋白試驗時，服用此藥的高加索人則15%出現陽性，而服用此藥的印第安人和非洲人以及中國人都未發生陽性。解熱消炎劑異丁苯酸在英國則多出現損傷，而在日本則比較少見等。
2）性別：在藥物性皮炎中，男性發病者多於女性，其比率約為3：2。西咪替丁可引起男性乳房發育。保泰松和氯黴素導致的粒細胞缺乏症，婦婦女比男性高3倍，氯黴素引起的再生障礙性貧血則為2倍。據Hurtwity報告：不良反應男性發生率占7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。
3）年齡：老年人、少年、兒童對藥物反應與成年人不同，例如青黴素，成年人的半衰期為0.55小時，而老年人則為1小時，老年人由於血漿蛋白濃度減少，與藥物結合能力也降低，如苯妥英鈉與血漿蛋白的結合率較45歲以下的人低26%，小兒對中樞抑制藥，影響水鹽代謝及酸鹼平衡的藥物均較敏感。一般地說，乳幼兒較成人易發生不良反應的原因有：藥物代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點上藥物作用的感受性較高，且易進入人腦內等。據統計，不良反應發生率，60歲以下者為6.3%1（42/667），而60歲以上者為5.4%（76/493），老年人使用洋地黃及利血平等尤應注意。
4）個體差異：不同個體對同一劑量的相同藥物有不同反應，這是正常的“生物學差異”現象。例如，對水楊酸鈉的不良反應就是個體差異。300例男性病人用水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g時發生不良反應，但在總量僅為3.25g時，已有不數病人出現反應，也有個別病人在總量達30.0g左右時才出現反應，引起反應的劑量在不同個體中相差可達10倍。有時，個體差異也影響到藥物作用的性質，例如巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數人可產生催眠作用，但對個別人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。嗎啡也有類似情況，對個別人不表現抑制作用，而是興奮作用。前述之過敏反應和特異質即是個體差異的表現。
5）病理狀態：病理狀態能影響機體各種功能，因而也能影響藥物作用。例如腹瀉時，口服藥的吸收差，作用小。肝腎功能減退時，可以顯著延或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒。
6）血型：據報告，女性口服避孕藥引起血栓症，A型較O型者多。
7）營養狀態：飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經損傷，當處於維生素B6缺乏狀態時則較正常情況更嚴重。對缺乏煙酸飼養的動物，當用硫噴妥鈉麻酔時，作用增強。
（3）給藥方法的影響：
1）誤用、濫用、醫護藥人員處方配伍不當，病人濫用藥物等均可發生不良反應。
2）用藥途徑：給藥途徑不同，關係到藥的吸收、分布，也影響藥物發揮作用的快慢強弱及持續時間，例如靜脈直接進入血液循環，立即發生效應，較易發生不良反應，口服刺激性藥物可引起噁心、嘔吐等。
（4）用藥持續時間長期用藥易發生不良反應，甚至發生蓄積作用而中毒。
（5）藥物相互作用聯合用藥不當，由於藥物的相互作用，不良反應的發生率亦隨之增高，據報告5種藥並用的發生率為4.2%，6~10種為7.4%，11~15種為24.2%，16~20種為40%，21種以上達45%。
（6）減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應，例如治療嚴重皮疹，漢停用糖皮質激素或減藥過速時，會產生反跳現象。
1藥物不良反應監測方法
藥物不良反應(AdverseDrugReaction，ADR)的監測研究因許多藥源性災難應運而生。在反應停事件的推動下，1962年，世界衛生大會責成WHO衛生總幹事研究防治藥物災難性事件的有效措施，並“確保將藥物新的嚴重不良反應迅速通報到各國衛生行政機構”，遂在美國成立藥物不良反應合作監測的國際組織，試行一段時間後，於1971年在瑞士日內瓦建立全球ADR資料庫，1978年搬遷到瑞典的烏普薩拉(Uppsala)市至今。現代藥物治療學的發展，不僅要治療好疾病，而且要防治可能或潛在的藥物不良反應的發生，要合理、安全、有效的用藥，首先必須對某藥所可能發生的ADR譜有明確的認識，由於新藥臨床前各種因素的制約，對其ADR譜的認識非常局限，必須通過藥物的上市後監測(PMS)即IV期臨床試驗，以完成對一個新藥的全面評價。
1.1病例對照研究(CaseControlStudies)
病例對照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對照組進行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組(病例組)同沒有患那種疾病的人群(對照組)相比較，研究前者是否擁有假說因素的比例更高。在藥物不良反應監測中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應，假說因素則是可疑藥物。可疑藥物是在病例組的暴露率與對照組比較，如果兩者在統計學上有意義說明它們相關。
1.2佇列研究(CohortStudy)
佇列研究是將樣本分為兩個組，一組為暴露於某藥物的患者，另一組為不暴露於該藥物的患者，進行觀察，驗證其結果的差異，即不良事件的發生率或療效。一般分為前瞻性調查和回顧性調查，前者在藥物不良反應監測中較常用，前瞻性調查是從現在時點起，對固定人群的觀察。
1.3自發報告系統的評價方法
自發呈報是指醫務人員在醫療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫藥學文獻雜誌進行報導，或直接呈報給藥政機構、製藥廠商等。自發呈報的基本作用是發現ADR信號。儘管呈報的ADR報告沒有詳盡的因果關係判斷，但基於這樣一種假設:如果某藥物確實會產生某ADR，只要可疑即報，則在國家ADR中心或全球ADR中心必然會收到大量有關該藥物的該ADR的報告，當報告累計多了到一定程度，則強烈提示該藥物會引起該ADR，其一一對應之因果關係自然明了。
1.4處方事件監測(PEM)
PEM最初是在反應停事件後，由英國統計學家DavidFinney於1965年首先提出，強調對藥物不良事件(ADE)而非藥物不良反應的報導，“處方事件監測”中的“事件”完全改變了最初的概念，即凡確認為不良反應的症狀以及懷疑為不良反應的症狀或因發現症狀而到醫院就診等都包含在“事件”之列，例如醫生在病歷上記載的“發疹”、“血壓170/110”、“貧血傾向”、“黃痘”等均屬“事件”。這樣，在“處方事件監測”中，“事件監測”都是按照醫生的主觀判斷而作出的報告，然後在患者病歷里抽出客觀的“事件”，就可對其用藥的相關性進行審查。
1.5醫院集中監測系統
醫院集中監測是指在一定的時間(數月或數年)、一定的範圍內對某一醫院或某一地區內所發生的ADR及藥物利用詳細記錄，以探討ADR的發生規律，既可是病人源性或藥物源性的集中監測，也可是專科性集中監測，從而計算相應的ADR發生率並探討其危險因素，資料詳盡，數據準確可靠。集中監測由於是在一定的時間、一定的範圍內進行，故得出的數據代表性較差、缺乏連續性，且費用較高，其套用受到一定限制，除非為某一特別目的而進行。我國在ADR監測初期階段曾進行多次集中監測，但規模偏小，資料難以共享，對此我們曾做過meta-analysis。醫院集中監測因較自發呈報明顯的優點，一些學者建議每隔10年左右進行一次大規模的醫院集中監測，以對ADR的發生概況及藥物利用進行全面的藥物流行病學研究[1]。
2藥物不良反應監測存在的問題
基層藥品不良反應監測體系薄弱，基本藥物不良反應監測是在新醫改的大背景下，為適應新的要求而逐步強化的日常監測工作之一。雖然我國已初步建成了以國家、省、地市為基礎的藥品不良反應監測和管理組織體系。但是，基層藥品不良反應監測體系在地市一級，全國有33個成立了藥品不良反應監測機構或指定了專門人員負責藥品不良反應監管工作，這些機構大多設定在當地藥監局或藥品檢驗所內，在專業隊伍建設、規章制度和資源上處於起步階段;而在縣一級，成立了縣級監測機構的地區全國屈指可數，可以說，基層的藥品不良反應監測體系相當薄弱。基層地區本來屬於基本藥物監測的重點區域，反而處於弱勢、甚至處於盲區。如何讓的基層的監測機構與人員配備不流於形式，成為目前藥品不良反應監測體系建設工作中的當務之急。品不良反應監測工作是一項專業性、技術性、政策性很強的工作，而基本藥物不良反應監測是一項基礎性和長期性的工作。獨立的藥品不良反應監測機構以及專職的不良反應監測專業人員是藥品不良反應監測工作健康開展的基礎。政府部門可以通過政策引導，更好地推進基層地區的藥品不良反應監測體系建設[2]。
3藥物不良反應監測的意義
（1）收集藥物不良反應的研究成果等相關信息，以便更好地開展臨床藥物的研發，進而為患者提供更加安全有效的藥物。（2）便於向藥品的經營、使用、生產及藥政部門提供藥物不良反應情況的諮詢，利於業務的開展和服務的提高。（3）及時報告藥物不良反應的最新情況，有利於促進藥物不良反應工作的開展。（4）通過國際間藥物不良反應信息的交流，可以加強各國之間的有效溝通和合作，為藥品安全提供更多的保證
4藥物不良反應監測的主要內容
（1）對於藥物不良反應的作用機理進行調查，並據此制定應對方案。（2）向使用藥品的醫療衛生單位、管理藥品的衛生行政部門，以及藥品的經營企業提供相關的技術支持。（3）加強藥物不良反應監測的專職人員的培養，創建完善的藥物不良反應申報系統。（4）持續收集已知的藥品或者新發現的ADR及
其對患者的不良影響的程度[3]。
5藥物不良反應監測體系的有效措施
5.1健全藥物不良反應監測制度及規定
國家出台的《藥物不良反應報告和監測管理制度》及修訂草案中規定了
ADR監測的控制、報告、評價、處罰以及職責範圍，應在此基礎上進一步完善ADR監測的規章制度，並儘快出台實施細則，使其具有較強的操作性。如明確監測人員的職責，臨床用藥若發現藥物不良反應狀況，應及時了解狀況並詳細的填寫ADR報告表，及時將ADR上報，制定強有力的賞罰制度，定期總結ADR監測情況，對優秀的ADR報告給予獎勵，對出現失誤的ADR監測或隱瞞ADR的醫務人員給予相應的處罰，以此提高廣大醫務人員對ADR監測的重視程度。
5.2網路監測資源共享
網路ADR監測的實施一方面改變了單一的手工填寫報表，避免不良反應的信息的丟失，另一方面採用網路監測有利於加強ADR及藥物安全監測工
作的管理，因此，應該採用網路技術控制ADR監測，收錄藥物不良反應的詳細資訊，分享ADR的資料庫資源，加強藥政機構、藥物研發、生產、經營單位與臨床醫療機構的交流，及時反饋臨床醫療機構ADR信息，以便於分析ADR發生的原因。同時，加大對基層經費投入的力度，及電腦等基礎設施的配置，完成全國監測技術機構、醫療保險、醫療機構用藥信息與藥品安全監測信息管理平台的對接，實現穩定快速收集藥品不良反應報告的數據，將其共享或交換。
5.3提高監測人員業務水平，健全ADR監測隊伍
派遣監測專職人員外出培訓、參加ADR監測的相關交流會議，及時了解ADR監測的現狀與最新發展動態，邀請知名專家就ADR監測方面的知識開辦講座，加強監測人員對ADR知識的掌握，並在實踐過程中降低ADR的發生率，同時，加大ADR監測人員及經費的投入，明確經費的用途，保證監測工作的順利進行，由ADR監測員，負責ADR日常的督促登記、收集、整理、分析總結、上報及信息反饋等工作。在醫院建立由院長、藥劑科主任、醫務科主任、護理部主任及臨床其他科室主任組成的ADR監測中心組織管理人員，負責臨床ADR監測的組織管理工作，提高對臨床ADR監測的重視程度。企業要建立藥品不良反應監測工作骨幹隊伍，進行ADR有關常識培訓，定期對相關人員進行考核，從而調動藥品不良反應監測工作人員的積極性，同時面向社會，大力宣傳《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的有關規定及ADR監測的目的及意義，且由組織管理部門負責關於ADR多途徑、多形式的宣傳，如辦理閱讀欄、報紙宣傳、採用多媒體技術定期開展視頻宣講等，使其提高對藥物不良反應監測的目的及重要性的了解，參與其中[4]。
ADR監測工作的開展不單單是國家法律法規的一項要求，對於提高醫院的醫療水平和確保醫療安全也是一個切實有效的辦法。建立健全藥物不良反應監測制度，不僅有助於增強醫護人員對於ADR監測工作必要性的認識，從某種意義上說，還是一件關乎全國人民身體健康的大事。另外，醫療衛生單位不單單是診斷和治療疾病的場所，也是ADR產生和預防的場所，更是ADR監測和報告的主要來源地，所以應在所有醫療衛生機構中建立完善的ADR監測體系，充分發揮藥劑科室的重要作用，這對於我國ADR報告和監測工作的深入開展有著舉足輕重的意義。
