艾瑞妮

艾瑞妮（產品名稱：馬來酸吡咯替尼片），是江蘇恆瑞醫藥股份有限公司旗下的1類抗腫瘤創新藥物、新一代HER2受體抑制劑。2020年7月，獲得國家藥品監督管理局完全批准，本品聯合卡培他濱，適用於治療 HER2 陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。2021年12月，艾瑞妮（產品名稱：馬來酸吡咯替尼片）被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》。2022年6月，艾瑞妮（馬來酸吡咯替尼片）獲批與曲妥珠單抗、多西他賽聯合，用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。

2023年，馬來酸吡咯替尼片納入國家醫保目錄（2023年）。

基本介紹

• 藥品名稱：艾瑞妮
• 別名：馬來酸吡咯替尼片、吡咯替尼   
• 批准文號：國藥準字H20180013 
• 所屬公司：江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 

藥品名稱

通用名稱：馬來酸吡咯替尼片

英文名稱：Pyrotinib Maleate Tablets

漢語拼音：Malaisuan Biluotini Pian

商品名稱：艾瑞妮

成份

艾瑞妮活性成份為馬來酸吡咯替尼,其化學名稱為:(R,E)-N(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺馬來酸鹽 (1 : 2)。

其化學結構式為:

分子式:C32H31ClN6O3·2C4H4O4

分子量:815。22

性狀

艾瑞妮為薄膜衣片,除去包衣後顯黃色。

適應症

1、2020年7月，艾瑞妮（馬來酸吡咯替尼片）獲批聯合卡培他濱，適用於治療表皮生長因子受體2(HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。使用艾瑞妮前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。

正在開展一項吡咯替尼聯合曲妥珠單抗加多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗加多西他賽治療HER2陽性的未經過系統治療的復發/轉移性乳腺癌的隨機對照研究,以支持在既往未接受過曲妥珠單抗患者的使用。

HER2分子是乳腺癌預後較差的獨立預測因子，在靶向HRE2的藥物問世以前，HER2陽性患者的生存期僅為HER2陰性患者的一半。馬來酸吡咯替尼片為復發或轉移性乳腺癌患者提供了新的治療手段。

2、2022年6月，艾瑞妮（馬來酸吡咯替尼片）獲批與曲妥珠單抗、多西他賽聯合，用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。

PHEDRA研究展現了吡咯替尼在HER2陽性乳腺癌新輔助中的獨特位置，其結果對於臨床實踐有著重要的影響。曲妥珠單抗聯合吡咯替尼的新雙靶方案有望成為中國HER2陽性乳腺癌早期新輔助治療新的選擇。

3、2023年4月，吡咯替尼（艾瑞妮）聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於HER2陽性晚期乳腺癌一線治療，這是受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯合大分子抗體藥物用於治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為晚期乳腺癌患者帶來用藥新選擇。

為本品與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，適用於治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、晚期階段未接受過抗HER2治療的復發或轉移性乳腺癌患者。

規格

按 C32H31ClN6O3計(1) 80 mg; (2) 160 mg。

用法用量

艾瑞妮應在有抗腫瘤藥物治療經驗的醫生指導下開始使用。

HER2檢測

在使用艾瑞妮治療前,應使用經充分驗證的檢測方法進行HER2狀態的檢測。吡咯替尼僅可用於HER2陽性的乳腺癌患者。

推薦劑量和給藥方法

吡咯替尼推薦劑量為400mg,每日1次,餐後30分鐘內口服,每天同一時間服藥。連續服用,每21天為一個周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼,不需要補服,下一次按計畫服藥即可。

卡培他濱的推薦劑量為1000 mg/m2,每日2次口服(早晚各1次,每日總劑量 2000 mg/m2),在餐後30分鐘內服用(早上一次與吡咯替尼同服),連續服用14天休息7天,每21天為一個周期。有關卡培他濱用藥的詳細信息,請參見卡培他濱的藥品說明書。

治療用藥應持續直到疾病進展或岀現不能耐受的毒性反應。

劑量調整

藥物不良反應所致的劑量調整

治療過程中如患者出現不良反應,可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進行管理。對於腹瀉、皮膚不良反應可首先進行對症治療並密切觀察。對症治療後仍未緩解的不良反應,可參考表1原則對吡咯替尼/卡培他濱進行暫停用藥或/和下調劑量。吡咯替尼的劑量調整方案參見表2。針對吡咯替尼常見不良反應的管理可參考【注意事項】。一些持續存在的2級不良反應也可能需要多次暫停用藥和/或下調劑量。每次暫停均應在不良事件恢復至0~1級且併發症消失後再恢復給藥。吡咯替尼的每次連續暫停時間和每個周期累計暫停時間不應超過14天。如暫停給藥後患者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察≤14天后仍存在,出現≥2次)的不良事件,則在暫停後恢復用藥時應減少一個水平的劑量,吡咯替尼允許下調的最低劑量為240 mg。

卡培他濱應該根據其現行說明書進行劑量延遲和/或減量。

藥物相互作用所致的劑量調整

評價吡咯替尼與其他藥物之間相互作用的人體內研究正在進行中。如合併使用 CYP3A4強抑制劑或強誘導劑,應密切監測,結合臨床觀察考慮是否進行劑量調整(參見【藥物相互作用】)。

特殊人群的使用

兒童患者:

尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數據。不推薦18 歲以下患者使用。

老年患者:

吡咯替尼在老年患者中的使用經驗有限,建議對於65歲以上的患者應根據臨床情況和實驗室檢查指標在醫師指導下慎用和調整用藥劑量(見【老年用藥】)。

肝功能不全患者:

目前尚未針對肝功能不全患者進行研究,尚無中、重度肝功能不全患者的用藥數據。由於艾瑞妮主要經肝臟代謝,中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。

腎功能不全患者:

目前尚無針對腎功能不全患者進行的藥代動力學研究,尚無腎功能不全患者的臨床用藥數據。健康受試者口服[14C]標記吡咯替尼後,不足2%的放射性物質經尿排泄,提示腎臟功能不全對吡咯替尼暴露影響非常有限。腎功能不全患者仍應在醫師指導下謹慎使用吡咯替尼。

不良反應

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由吡咯替尼引起的不良反應及其近似的發生率。由於每項臨床試驗的條件各不相同,在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發生率直接比較,也可能不能完全反映臨床實踐中的實際發生率。

安全性特徵概述

有920例受試者在臨床試驗中接受了吡咯替尼單藥或聯合給藥治療(截止2019年11 月25日)。已在450例HER2陽性的復發或轉移性乳腺癌受試者中評價了吡咯替尼不同劑量下單藥或聯合卡培他濱的安全性。吡咯替尼與卡培他濱聯用的安全性數據主要來自三項臨床試驗:一項在128例既往接受過和未接受過曲妥珠單抗治療的復發或轉移性乳腺癌患者中進行的開放、隨機、對照、Ⅱ期臨床試驗(試驗1;其中65例患者使用吡咯替尼聯合卡培他濱治療),一項在279例既往接受過曲妥珠單抗治療的復發或轉移性乳腺癌患者中進行的雙盲、隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗(試驗2;其中185例患者使用吡咯替尼聯合卡培他濱治療),和一項在267例既往接受過曲妥珠單抗的轉移性乳腺癌患者中進行的開放、隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗(試驗3;其中134例患者使用吡咯替尼聯合卡培他濱治療)。三項試驗中共有384例患者接受了吡咯替尼(400mg,每日1次)聯合卡培他濱(1000 mg/m2,每日2次)治療,中位藥物持續治療時間為8.5月(範圍:0.2月~22.0 月);其中有7.8%的患者發生吡咯替尼減量使用。

吡咯替尼聯合卡培他濱用於復發或轉移性乳腺癌治療中最常見(≥20%)的小良反應包括胃腸道反應(腹瀉、嘔吐、噁心、口腔黏膜炎)、皮膚反應(手足綜合徵、色素沉著障礙)、代謝及營養類疾病(血甘油三酯升高、食慾下降、血鉀降低、體重降低)、 肝膽系統疾病(天門冬氨酸氨基轉移酶[AST]升高、血膽紅素升高、丙氨酸氨基轉移酶[ALT]升高)、血液系統疾病(白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、血紅蛋白降低)。發生率>2%的3級及以上不良反應包括腹瀉、手足綜合徵、中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、血甘油三酯升高、嘔吐、血紅蛋白降低、血鉀降低、ALT升高。

禁忌

已知對吡咯替尼或艾瑞妮任何成份過敏者禁用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

目前尚無吡咯替尼用於妊娠期女性的相關資料。動物試驗中觀察到對胚胎的毒性。建議育齡女性在接受吡咯替尼治療期間和治療結束後至少8周內應釆用必要的避孕措施。

如在妊娠期間使用吡咯替尼,應告知患者可能對胎兒產生的危害,包括發育障礙和嚴重畸形。妊娠期間,艾瑞妮僅在對母親的潛在益處大於風險時才可以使用。

哺乳期婦女

非臨床研究中觀察到吡咯替尼可分泌到大鼠乳汁,尚不清楚艾瑞妮是否經人乳汁排泄。因為許多藥物都經人乳汁排泄,因此建議哺乳期婦女在接受吡咯替尼治療期間停止母乳餵養。

兒童用藥

目前尚無吡咯替尼用於18歲以下患者的安全性和有效性的數據。

吡咯替尼用於65歲及以上患者的經驗有限。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中接受吡咯替尼 單藥或聯合卡培他濱治療的450例復發或轉移性乳腺癌患者中,僅有17例患者年齡≥65 歲。

評價吡咯替尼與其他藥物之間相互作用的人體內研究正在進行中。根據體外研究結果,吡咯替尼主要由CYP3A4酶代謝,與CYP3A4的強誘導劑(例如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁)合併使用時,因可能降低吡咯替尼的系統暴露,潛在影響抗腫瘤治療效果。與CYP3A4強抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、紅黴素、克拉黴素、茚地那韋、利托那韋、伏立康唑、葡萄柚)合併使用時,因可能增加吡咯替尼的系統暴露,增加患者安全性風險。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼與 CYP3A4抑制劑的藥物相互作用風險。參見【用法用量】。

吡咯替尼對CYP2C19有較弱的抑制作用(半數抑制濃度[IC50]=18.52μM),同時使用經CYP2C19酶代謝的藥物可能會提高該藥物的血藥濃度。

體外研究結果表明,吡咯替尼是P-糖蛋白轉運底物,抑制P-糖蛋白的藥物可能會增加吡咯替尼的血藥濃度。吡咯替尼對P-糖蛋白幾乎無抑制作用。

在臨床試驗中未報告過吡咯替尼藥物過量的案例。在吡咯替尼 I 期劑量爬坡臨床試驗中,確定的最大耐受劑量(MTD)為 400 mg /天,II期和 III 期臨床試驗中最高給藥劑量為 400 mg/天。在吡咯替尼 I 期劑量爬坡臨床試驗中,有2例患者使用吡咯替尼單藥的最高爬坡劑量達 480mg/天(高於II期和 III 期試驗的使用劑量 400 mg /天),2例患者分別於用藥第 1、2天發生了3級腹瀉,均為劑量限制性毒性,經抗腹瀉治療後恢復。其中1例患者還發生了3級噁心、2級嘔吐。目前尚無已知的用於吡咯替尼藥物過量的解毒劑。對吡咯替尼藥物過量的治療應包括常規支持性療法。

吡咯替尼為小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,對人表皮生長因子受體1 (EGFR1)、表皮生長因子受體-2 (EGFR2/HER2)的半數抑制濃度(IC50)分別為5.6 nM、8.1nM。在體外細胞增殖試驗中,吡咯替尼可抑制HER2高表達的乳腺癌細胞BT474、乳腺癌細胞SK-BR-3、卵巢癌細胞SK-OV-3、胃癌細胞NCL-N87的生長,IC50 為 1-43 nM。在高表達EGFR的腫瘤細胞A431和高表達HER2的腫瘤細胞BT474中,吡咯替尼可抑制EGFR、HER2的磷酸化,以及下游信號ERK1/2和Akt的活化;抑制作用為不可逆。在高表達HER2的腫瘤細胞BT474中,吡咯替尼可導致BT474細胞阻滯在細胞周期G1 期。

乳腺癌患者連續每日1次口服吡咯替尼,第8天吡咯替尼血藥濃度達穩態,血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)蓄積比為1.22~1.57,連續給藥未見明顯蓄積。

吡咯替尼與卡培他濱聯用時,每日口服連續14天后,吡咯替尼AUC蓄積比近似為1,未見明顯的蓄積。在每日160〜400mg劑量範圍內,穩態時吡咯替尼的 AUC0-24h和血藥峰濃度(Cmax)基本隨著給藥劑量的增加而增大。

吸收

乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160-400 mg)聯合卡培他濱,穩態時吡咯替尼中位血藥濃度達峰時間為4.0~5.0小時。每日400 mg吡咯替尼平均Cmax約為170 ng/mL。

食物影響

健康受試者分別於高脂餐後及空腹狀態下口服1次320 mg吡咯替尼,較空腹狀態,高脂餐後口服吡咯替尼使 AUC0-∞升高約43%,Cmax升高約79%。

分布

乳腺癌患者聯合卡培他濱給藥治療時,每日400 mg吡咯替尼穩態下平均表觀分布容積(Vss/F)為4200 L。吡咯替尼可進入血細胞,相關物質全血/血漿濃度比在1.18-1.57 之間。體外Caco-2細胞試驗提示吡咯替尼具有低滲透性的特徵,且在Caco-2細胞上具 有顯著外排作用。體外人血漿蛋白結合率為86.9%~99.7%,無濃度依賴性。

代謝

吡咯替尼主要被肝臟中 CYP3A4酶催化代謝,主要代謝途徑為 O-去甲基吡啶(M1-2,SHR150980)、O-去甲基吡啶並羰基化(M2,SHR151468)、羰基化(M7-3,SHR151136)、雙氧化並脫氫(M9-1、M9-2、M9-3 和 M9-9)和雙氧化(M10-1)。

排泄

乳腺癌患者聯合卡培他濱給藥治療時,每日400 mg吡咯替尼穩態下平均消除半衰 期為18.2小時,平均清除率(CLss/F)為 141 L/h。健康受試者口服[14C]吡咯替尼後,0-240 小時糞便與尿液中放射性物質累積回收率分別占總放射性的90.9±3.5%與 1.72±0.33%。 吡咯替尼主要以原形藥物和代謝產物形式通過糞便排泄。

貯藏

密封,在25°C以下乾燥處保存。啟封后保存不得超過一個月。

包裝

艾瑞妮選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶為其包裝材料,內置乾燥劑。14片/瓶、100

片/瓶(80 mg規格);28片/瓶(160 mg規格)。

有效期

24個月

執行標準

YBH02602018

批准文號

(1) 80 mg (按C32H31C1N6O3計):國藥準字H20180013

(2) 160 mg (按C32H31C1N6O3計):國藥準字H20180012

發展歷程

2018年，吡咯替尼憑藉II期臨床研究數據獲附條件批准上市，並於2019年被納入國家醫保。

2018年9月12日，江蘇恆瑞股份有限公司舉辦新聞發布會，針對近期剛剛獲得國家藥品監督管理局批准的新一代治療HER2陽性晚期乳腺癌的靶向藥物—艾瑞妮（吡咯替尼），介紹了藥物研發、臨床等方面的情況。

2020年，吡咯替尼憑藉兩項重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得國家藥監局完全批准上市，聯合卡培他濱用於HER2陽性、接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者的治療。

2022年5月，吡咯替尼獲批第二個適應症，與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。

據江蘇恆瑞醫藥股份有限公司總經理周雲曙透露,艾瑞妮由於具有明顯臨床價值,被納入優先審評品種名單,並且獲得有條件批准上市資格。

在吡咯替尼的註冊II期臨床實驗中,吡咯替尼聯合卡培他濱的方案,無疾病進展生存期(PFS)達18.1個月。孫燕院士肯定了這一臨床價值並對於未來抗HER2治療的研究方向做了簡要說明。作為吡咯替尼(艾瑞妮)I、II期臨床試驗的PI單位,中國醫學科學院附屬腫瘤醫院徐兵河教授指出,艾瑞妮相對傳統抗HER2藥物,具有全面阻斷、強效抑制的兩大優勢,這也決定了其確切的臨床獲益。

據軍事醫學科學院附屬第三零七醫院江澤飛教授介紹,過去十幾年,中國乳腺癌的抗HER2治療均以國外進口藥為主,並且和歐美市場相比,在新型靶向藥物的選擇和藥物可及性上有很大差距。艾瑞妮(吡咯替尼)將為中國HER2陽性乳腺癌患者帶來新的選擇。

艾瑞妮(吡咯替尼)已獲批HER2陽性晚期乳腺癌一線、二線適應症。對於未來的臨床研究方向,副總經理鄒建軍介紹,吡咯替尼將開展各項HER2陽性乳腺癌新輔助、輔助等多元化的臨床研究,進一步助力中國HER2陽性乳腺癌治療。

2023年10月20日，馬來酸吡咯替尼片（艾瑞妮）在2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上研究成果入圍。