《腫瘤細胞凋亡過程中死亡受體DR5表達上調的分子機制》是依託山東大學，由劉相國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤細胞凋亡過程中死亡受體DR5表達上調的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉相國
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
多種抗腫瘤藥物（如Celecoxib）誘導細胞凋亡過程中上調死亡受體DR5的表達，從而激活死亡受體介導的凋亡信號通路。然而，抗腫瘤藥物誘導DR5上調的精細分子機制並不清楚。我們的初步結果表明，GADD153/CHOP和PKC都可以調控DR5表達上調，而CHOP又是內質網應激（ER Stress）的標誌性蛋白，由此我們提出如下假說：抗腫瘤小分子藥物誘導的細胞凋亡過程中，PKC通過調控內質網應激通路，上調轉錄因子CHOP，最終導致了DR5表達的上調。主要研究內容包括：1，研究抗腫瘤藥物誘導腫瘤細胞凋亡過程中，對DR5上調起重要作用的CHOP表達調控的分子機制；2，研究PKC在DR5表達上調中所起的作用及分子細節，明確起作用的異構體和調控方式；3，研究PKC對內質網應激的調控機制，如MAPK通路在其中所起的作用。 對DR5上調分子機制的研究將有助於尋找新的腫瘤治療的靶標和開發新型靶向藥物。
結題摘要
多種化療藥物上調TRAIL受體DR5表達從而促進凋亡，抑制DR5表達將顯著降低腫瘤細胞凋亡的程度。但DR5表達調控的分子機制並不清楚。本課題中，我們利用腫瘤細胞藥物誘導凋亡的模型，探討了對DR5表達起重要作用的轉錄因子CHOP 的調控機制，發現CHOP啟動子區中ATF結合位點對CHOP表達起重要作用；抗腫瘤藥物介導的腫瘤細胞凋亡過程中，ATF4對CHOP的調控尤為重要，而ATF4，ATF3和CHOP之間存在相互調控；初步探討了參與調控DR5 表達的內質網應激通路的調控因子，發現抗腫瘤藥物能上調內質網應激通路中的Bip/Grp78和IRE1α；明確了調控DR5表達的PKC的異構體和調控方式，即PKCδ調控DR5的上調錶達。化療藥物誘導了PKCδ的切割活化，並通過激活ERK/RSK2從而調控內質網應激通路，進而通過ATF4/ATF3/CHOP軸引起DR5表達上調，促進細胞凋亡。本課題初步理清了TRAIL受體DR5在腫瘤細胞凋亡過程中的表達調控機制，提出了抗腫瘤藥物誘導細胞凋亡的一種分子模式，這對了解細胞凋亡信號通路、篩選新靶標及開發新型抗腫瘤藥物具有一定的意義。 本課題目前已發表3篇SCI論文，培養了若干碩士和博士研究生。
