《RIP1在三陰乳腺癌中對TRAIL受體介導的細胞自噬調控機制研究》是依託華中科技大學，由張鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：RIP1在三陰乳腺癌中對TRAIL受體介導的細胞自噬調控機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張鵬
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
三陰乳腺癌是近幾年提出的一類特殊乳腺癌亞型，與其它類型乳腺癌相比具有侵襲性高、易轉移復發等特點，目前仍缺乏有效的分子靶向治療手段。申請者前期研究發現，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）能激活三陰乳腺癌細胞內保護性自噬。阻斷自噬能增強TRAIL的腫瘤殺傷效應，同時特異性誘導受體相互作用蛋白1（RIP1）降解。不僅如此，直接下調RIP1同樣能提高三陰乳腺癌細胞對TRAIL誘導凋亡的敏感性，但其具體分子機制尚未明確。基於以上背景，申請者首次提出RIP1參與調控TRAIL受體介導的保護性自噬，並將利用基因組學及蛋白質組學方法展開研究。以RIP1 相互作用蛋白及其調控網路作為研究切入點，揭示RIP1 作為調節蛋白在保護性自噬中的作用、闡明細胞自噬與泛素-蛋白酶體途徑之間的調控機制。在完善自噬理論基礎上為三陰乳腺癌靶向治療提供新策略。
結題摘要
三陰乳腺癌是一類具有高侵襲性、易復發轉移的特殊類型乳腺癌，由於缺乏激素受體及HER-2表達，因此缺乏有效的分子靶向治療手段。申請者研究發現TRAIL能激活三陰乳腺癌細胞內保護性自噬，阻斷自噬能增強TRAIL的腫瘤殺傷效應，同時特異性誘導受體相互作用蛋白1（RIP1）降解。不僅如此，直接下調RIP1同樣能提高三陰乳腺癌細胞對TRAIL誘導凋亡的敏感性。進一步研究發現，當TRAIL激活死亡受體組成死亡誘導信號複合物時， RIP1蛋白與FADD、TRADD形成riposome的複合物。在阻斷RIP1介導的自噬信號通路後，Caspase 8的活性得到增強，進而將RIP1作為底物進行水解，並在抑制保護性自噬信號通路的同時，使凋亡信號通路得以加強。申請人利用基因晶片技術檢測發現TRAF2、CARD9 （caspase recruitment domain-containing protein 9）可能參與調控RIP1蛋白的活性，激活NF-кB信號通路，但相關工作仍在深入研究並探索中。與此同時，研究者發現利用干擾有絲分裂藥物同樣能增強DR5特異性激動性抗體誘導的細胞凋亡。其具體機制是由於JNK的持續激活從而是Bim蛋白發生磷酸化，從而增強了內源性線粒體凋亡途徑。不僅如此，上述過程中還伴隨著NF-κB依賴性miR-146a的表達，後者進一步抑制乳腺癌細胞的侵襲轉移。鑒於多靶點聯合治療腫瘤是未來發展的趨勢。研究者在專注本研究的同時，將興趣點延伸至藥物研發相關領域。鑒於國內外關於TRAIL偶聯脂質體或PEG的藥物在臨床前研究獲得肯定，結合本課題證明阻斷自噬能夠增強TRAIL的腫瘤殺傷活性，因此研發以脂質體作為藥物載體，以TRAIL聯合包括RIP1在內的多靶點治療藥物具有一定可行性。研究才與脂質體藥物載體平台的開發，首先嘗試以原癌基因Bmi1作為研究切入點和治療靶點，在聯合化療藥物的基礎上探討構建多靶點治療藥物的可行性，取得了令人鼓舞的結果。這為下一步構建“TRAIL/RIP1 inhibitor-liposome”奠定的夯實的基礎。本研究在完善自噬理論基礎上為三陰乳腺癌靶向治療提供新思路。
