腎素抑制劑

腎素是 RAS鏈起始的特異性限速酶 ， 它的作用底物是血管緊張素原 (angiotensinogen， AngG)， 作用有高度特異性， 腎素裂解血腎素抑制劑腎素是作用於RAS的第1個限速步驟，AGT是其唯一的底物，故抑制腎素活性從而可抑制整個RAS的功能。

1腎素抑制劑研究現狀與進展

1.1第一代腎素抑制劑

第一代腎素抑制劑是擬肽類和肽類。早期以腎素為靶點研究的藥物屬於特異性抗腎素抗體，該類藥物降壓效果與ACEI相似，但因其具有抗原性， 不能口服， 臨床套用受到限制。在後來的研究中發現，腎素的酶解作用只與血管緊張素原的 N端胺基酸有關，科研人員根據這一原理合成了一些肽類腎素抑制劑，雷米克林 (remikiren)是其中之一，該類腎素抑制劑在動物實驗中 (靜脈注射)顯示出了劑量依賴性抑制血漿腎素活性和降低血壓的作用，但在一個為期 8 d的臨床試驗中，高血壓患者口服雷米克林後，其血壓降低值並沒有統計學意義。而且研究顯示 ，該類藥物相對分子質量大，口服時不易被腸道吸收 ，進入體內首過消除作用明顯，口服生物利用度不高， 且消除半衰期較短， 合成費用較高，這使得臨床套用價值受到限制[1]。研究人員在以上藥物的研究基礎上，利用結構-活性關係，在肽鏈上進行了更多的非胺基酸取代，得到一些線狀和環狀的擬肽類， 但藥動學特性不是很理想。也有研究者曾經嘗試用環糊精包合藥物製成微囊狀，期望可以改善藥動學特性， 提高藥效，但結果也不令人滿意。

1.2第二代腎素抑制劑

第二代腎素抑制劑是非肽類，研究人員利用了基於結構設計的理論，套用結晶學和分子模擬的方法，使化合物活性和藥動學特性得到很大改善。由諾華公司與瑞士Speedel公司共同研發的阿利吉侖(SPP100)是第一個被批准上市的非肽類小分子腎素抑制劑，與之前的肽類腎素抑制劑相比，阿利吉侖沒有了以前腎素抑制劑分子中延伸的肽樣主鏈，並具有自己的游離鹼基。

2 代表藥物阿利吉侖

阿利吉侖(aliskiren)是一種可口服、非蛋白、低分子量的腎素抑制劑，迄今是進展到臨床試驗 Ⅲ期的腎素抑制劑。阿利吉侖提供了一個新的抑制 RAAS 方法。是一種口服吸收好、半衰期長的腎素抑制劑。可降低血壓，有很好的耐受性，不良反應與安慰劑和ARB 相當。能與導致反應性血漿腎素活性增加的利尿藥、ACEI 或ARB 聯合用藥展現了協同作用[2]。

2.1藥代動力學

靈長類動物單次口服 10 mg·kg-1阿利吉侖後 1-2 h達峰值，平均半衰期為2.3 h， 生物利用度 16%;健康志願者口服阿利吉侖40-1800 mg·d-1，血漿濃度呈劑量依賴性增加，峰濃度在2-4 h後出現，血漿半衰期平均為23-36 h，平均血漿清除率為 9 L·h-1，用藥後5-8 d達到血漿穩態血藥濃度，穩態時的表觀分布容積為135 L。對人類腎素有很高的專一性，其主要代謝途徑是以非代謝形式通過膽汁排泄，口服給藥有不到 1%的阿利吉侖通過尿液排泄，阿利吉侖的代謝不會影響華法林的作用，沒有證據表明阿利吉侖對洛伐他汀、阿替洛爾、塞來考昔或者西咪替丁有臨床相關的藥動學影響。

2.2臨床試驗

Gradman等進行的多中心、隨機雙盲對照研究中，652 例輕中度高血壓患者(msDBP:95～109 mmHg)，分別接受阿利吉侖 150，300，600 mg(qd)，厄貝沙坦 150 mg或安慰劑治療。8周后，阿利吉侖的3個劑量組較安慰劑降壓作用顯著(P<0.000 1)，msSBP/msDBP降低值分別為:11.4/9.3，15.8/11.8，11.5/15.7 和 5.3/6.3 mmHg，阿利吉侖 150 mg與厄貝沙坦 150 mg降壓作用相當，阿利吉侖 300和600 mg降低msDBP的作用較厄貝沙坦顯著 (P<0.05)，不良反應發生率在各組相當，表明阿利吉侖能有效降低血壓，且安全性與對照相當。

2.3安全性

臨床研究表明，阿利吉侖的不良反應發生率與ARBs， ACEI或安慰劑相當。隨著劑量的增加，不良反應發生率不會隨之增加。因阿利吉侖的作用機制是直接抑制腎素，所以不會像 ACEI一樣升高循環中緩激肽的水平，不會產生血管性水腫和乾咳等使患者不易耐受的不良反應。在臨床研究中，最常見的不良反應是疲勞、頭暈、頭痛和腹瀉。血管性水腫的發生率為0.06%，有呼吸道症狀的血管性水腫較罕見，乾咳的發生率與安慰劑相比分別為 1.1%和 0.6%。面部、手或全身浮腫的發生率與安慰劑相當，其他較常見的不良反應包括皮疹、尿酸升高、痛風和腎結石等;胃腸道不良反應包括腹瀉、腹痛、消化不良等，高血鉀症罕見。

3藥效作用

諾華公司的新藥申請報告顯示，對2730例患者給予阿利吉侖75～600 mg(安慰劑組1231例)，在用藥治療的2 周內，血壓下降者占85%～90 %。所有病例在套用劑量為150～300 mg 時就可以觀察到療效。停藥後療效持續數周，突然停藥無反跳性高血壓出現。P arving 等隨機選取599 例患者，進行多中心、隨機、雙盲研究。經過3 個月的開放導入期，患者被分為阿利吉侖治療組和安慰劑組。 在導入期患者每天接受氯沙坦100 mg 治療， 阿利吉侖組服藥時間為 6 個月(前 3個月每天150 mg，隨後3個月劑量增加至每天300 mg)。在主要治療終點的第 6 個月，取晨尿測尿白蛋白與尿肌酐比值。結果：兩組患者基線特徵相似；與安慰劑組相比，每天服用阿利吉侖300 mg使平均尿白蛋白與肌酐比值降低了 20%(P <0 .001)；24 .7 %服用阿利吉侖的患者尿白蛋白與肌酐比值降低了≥50 %， 而安慰劑組只有12.5%(P <0 .001)。試驗結束時，兩組間的血壓有小的差別(阿利吉侖組較對照組收縮壓低 2 mmHg(P =0.07)，舒張壓低1 mm Hg(P =0 .08)；兩組不良反應和嚴重不良反應無明顯差別。結論：對伴有高血壓的糖尿病腎病患者， 阿利吉侖可能具有腎臟保護作用，這一作用並不依賴於其降壓的療效。有實驗證明，藥物阻斷 RA S 對治療動脈粥樣硬化(A T S)有益，是不依賴於降壓的獨立心臟保護措施。N ussbe rge r等利用 A poE 鼠模型對比了阿利吉侖 ， 厄貝沙坦 ， 阿替洛爾，氨氯地平對抗A T S 的作用效果。他們選取14～16 周大小的ApoE 鼠模型，分別處理為不穩定斑塊組(夾閉左側腎動脈)和穩定斑塊組(夾閉左腎動脈 ， 切除右腎)，人為造成腎性高血壓。兩組又隨機分為阿利吉侖組(50 mg· kg -1· d -1)，厄貝沙坦組(100 mg·kg -1·d -1)， 阿替洛爾組(120 mg·kg -1·d -1)， 氨氯地平組(6 mg· kg -1· d -1)和空白對照組(各組數量均為 6～0 只)，3周后對比各組大鼠的心率、平均血壓、A ng N、PRA、PRC 及斑塊的形態和穩定性。 結果發現，阿利吉侖和厄貝沙坦均能有效穩定斑塊 ;氨氯地平和阿替洛爾可部分穩定斑塊，但二者作用機制不同。 厄貝沙坦組 PRC升高值為阿利吉侖組的 3 倍 ， 而阿利吉侖組的P RA 下降，這表明阿利吉侖在起到治療作用的同時不良反應可能不大[3]。

4前景

阿利吉侖於2007年3月6日獲得美國FDA的上市批准，單獨或與其他抗高血壓藥聯用治療高血壓，2008年1月18日美國FDA批准諾華公司的複方阿利吉侖 +氫氯噻嗪 (aliskiren+hydrochlorothiazide，TekturnaHCT，在海外商品名為 Rasilez)上市。高血壓是心腦血管疾病，是卒中、心梗、心衰等的主要危險因素 ，作為口服直接腎素抑制劑，阿利吉侖克服了第一類腎素抑制不能口服的缺點，有較好的生物利用度，半衰期長，每日服用1次即可，可以單獨或與其他降壓藥(如噻嗪類利尿劑或 ARBs等)合用，其耐受性較ARB或ACEI好，為高血壓的藥物治療提供了新的選擇，對於需要長期服藥的高血壓患者，可以改善其依從性，對於長期有效控制血壓及改善心腦血管疾病預後有潛在益處。但阿利吉侖是第一個上市的口服RI，其單獨用藥或合併用藥的長期抗高血壓作用仍有待觀察，其對心、腎等靶器官的保護作用以及耐受性和不良反應需要更多的研究來證實，RI作用是否優於ACEI和 ARB，也需大規模的臨床試驗觀察和證實[3]。