阿利吉侖

aliskiren為第二代腎素抑制劑阿利吉侖是新一代非肽類腎素阻滯藥，能在第一環節阻斷RAS系統，降低腎素活性，減少AngII和醛固酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。從目前研究來看阿利吉侖是強效的、高度選擇性的、口服有效的、長效的新一代抗高血壓藥物。該藥作用於腎素依賴性，因此加大劑量給藥只會延長時間不會導致血壓驟降，與ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反應的發生率與安慰劑組相比無顯著差異。

基本介紹

• 中文名：阿利吉侖
• 外文名：Aliskiren 
• 藥品分類：抗高血壓藥

基本信息

中文名稱：阿利吉侖

中文別名：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬醯胺；阿利克侖；

英文名稱：Aliskiren

別名：SPP 100; Rasilez; (2S,4S,5S,7S)-5-Amino-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methylnonanamide; Tekturna; (aS,S,dS,zS)-d-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)--hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-a,z-bis(1-methylethyl)benzeneoctanamide;

CAS號：173334-57-1

分子式：C30H53N3O6

分子量：551.75800

精確質量：551.39300

PSA：146.13000

LogP：5.08500

物化性質

密度：1.067 g/cm3

沸點：748.4ºC at 760 mmHg

閃點：406.4ºC

蒸汽壓：1.12E-24mmHg at 25°C

阿利吉侖介紹

1、 藥理作用

ACEI和ARB減弱了AngⅡ抑制腎素合成和釋放的負反饋，導致反應性血漿腎素活性(PRA)增高。而阿利吉侖能顯著而持續地降低PRA、Ang I、Ang II，與劑量呈正相關。依那普利降低Ang II水平與阿利吉侖相似，但增加PRA 15倍。纈沙坦單藥治療增加PRA、Ang I、Ang II，而阿利吉侖+ARB(纈沙坦)聯合治療的PRA、Ang I和Ang II水平與安慰劑相似，表明阿利吉侖抵消了服用纈沙坦後引起的PRA和Ang II代償性增高。有學者認為RI對PRA基礎水平低的患者降壓能力有限，從而限制了阿利吉侖作為單藥降壓的效用。但此觀點目前仍有爭論。

2、藥代動力學特點

阿利吉侖相對分子質量小，理化性質穩定⋯。阿利吉侖的親脂性較低，可起到更好的抵抗腸降解的作用，口服後不會被腸道、血液及肝臟中的肽酶降解，口服生物利朋度大約2．5%，明顯高於第l，2代藥物。口服l一3 h達血漿峰濃度，廣泛分布於血管外間隙，分布容積135 L，蛋白結合率50%。主要經糞便和尿液以原形排泄，幾乎不被代謝，只有1．4%的口服劑量，經細胞色素P450同功酶cYP3A4代謝。清除半衰期24—40 h，阿利吉侖每天給藥1次，7—8 d達到血藥穩態水平。肝臟病病人、腎臟病病人、糖尿病病人或是老年人口服阿利吉侖不用調整劑量。

3、 阿利吉侖的降壓適應症

單純性高血壓、高血壓肥胖、高血壓伴糖尿病。

4、 阿利吉侖的器官保護作用

腎臟保護作用、抗動脈粥樣硬化作用、心臟保護作用。

5、 安全性和耐受性

7000例高血壓病人的數據分析顯示，阿利吉侖每日75—600 mg口服的安全性和耐受性，與安慰劑和ARB相等同，不良事件發生率與安慰劑組相同。較為常見的不良反應是腹瀉、腹痛、消化不良、胃食管返流、低血壓、頭痛、頭昏、疲勞、背痛、咳嗽、皮疹、尿酸增加、痛風、腎結石、高鉀血症和劑量相關性血紅蛋白降低。罕見血管神經性水腫和癲癇發作。阿利吉侖治療咳嗽發生率較ACEI低，水腫發生率較氨氯地平低。

6、 藥物之間相互作用

阿利吉侖與其他降壓藥物聯用時病人耐受性良好，但低血壓發生風險增加。與保鉀利尿劑、鉀補充劑和能夠提高血清鉀濃度的藥物(如肝索、ARB、AcEI)聯用，增加高鉀血症發生率。阿利吉侖可降低速尿的血藥濃度，速尿對阿利吉侖的藥代動力學也有輕度影響。但聯用時利尿劑引起的低鉀血症發生率都有降低趨勢。與厄貝沙坦聯用，本藥的血濃度降低。與阿托伐他汀和酮康唑聯用，本藥血濃度升高。利福平可降低阿利吉侖的血漿濃度和腎素抑制作用。

7、 不良反應

治療依從性差是目前抗高血壓治療的主要問題之一。Stanton和Nussberger等的研究均表明，阿利吉侖37．5，75，150，300mg，每天1次，服藥4周，堅持率>95%，受試者能很好地耐受。並在單次給藥和多次給藥研究中，口服劑量達到640mg，服藥8d後，血壓正常健康受試者亦能很好地耐受，且沒有明顯的毒性反應。實驗中各項臨床實驗檢查，如血液學、生化和尿液分析，以及體格檢查、心電圖記錄，在整個服藥過程中絕大多數保持正常。

目前的觀察阿利吉侖不良反應很少，類似於安慰藥。最常見的不良反應為乏力、胃腸道反應或頭痛。增加阿利吉侖的劑量，不良反應的發生率沒有增加。在226例高血壓患者服用阿利吉侖300mg/d組中l例出現胸痛和心電圖示局部缺血改變，另1例出現低血壓休克，經治療後均得到康復。另外，Dieterle等研究了健康人群中阿利吉侖與華法林鈉之間的相互作用，結果顯示阿利吉侖基本不影響華法林鈉的抗凝作用，不會改變PT、INR、aPTT。

8、 阿利吉侖的優勢

早在30年前，腎素-血管緊張素醛固酮（RAAS）系統在高血壓及其併發症發生、發展過程中的重要作用已被認識。其中，腎素作為RAAS系統的起始步驟，可通過直接抑制其活性而阻斷RAAS系統的病理作用。雷米吉侖（remikiren）、依那吉侖（enalkiren）等特異性腎素抗體以及肽類腎素拮抗藥相繼被開發出來，儘管這些製劑能夠降低腎素水平，具有明顯的降壓作用，但因口服劑的生物利用度較低、作用維持時間短、合成費用高等缺點，最終未能成功套用於臨床。

在這樣的前提下，阿利吉侖的獲準套用於臨床具有了不尋常的意義。阿利吉侖是第二代腎素-血管緊張素受體抑制劑，雖然和血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和醛固酮受體阻斷劑的作用機制一樣，但所不同的是，阿利吉侖直接作用的部位是腎素。在愛爾蘭進行的Ⅱ期臨床試驗證實，阿利吉侖能有效降低輕中度高血壓患者的血壓水平；在Ⅲ期臨床試驗中，受試者在開始治療的2周內就出現了明顯的降壓效果。此外，阿利吉侖與厄貝沙坦的對比試驗也證實了阿利吉侖對輕中度高血壓患者的療效。

儘管阿利吉侖顯示出較好的降壓作用，但Wright博士指出，降壓治療的主要目標是防止併發症，而現在還不能確切得知阿利吉侖能否防止產生心衰等併發症以及能否對腎起保護作用。