《腎臟mPGES-1在鹽平衡和血壓調控中的內分泌功能》是依託中山大學，由楊天新擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：腎臟mPGES-1在鹽平衡和血壓調控中的內分泌功能
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：楊天新
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
前列腺素E2(PGE2)根據作用部位的不同，對血壓具有正向或負向的調節作用。全身給予PGE2可降低血壓,而中樞給予PGE2卻升高血壓。mPGES-1是最新鑑定的一種前列腺素合成酶，對疼痛和炎症反應具有重要的調節作用。我們之前利用mPGES-1全身基因敲除小鼠模型的研究結果顯示mPGES-1在水鹽代謝及血壓調節中具有重要作用，然其作用位點及潛在機制尚不明確。此項目的主要目標是驗證以下假說：高鹽負荷是否通過Cl-刺激集合管mPGES-1的表達和活性而增加PGE2的合成和釋放並以自分泌或旁分泌的方式抑制ENaC，從而減少遠端腎單位對鈉重吸收，增加尿鈉排泄繼而穩定血壓。主要實驗方法是利用mPGES-1WT小鼠和KO小鼠之間的交叉腎移植以及集合管mPGES-1KO小鼠來分析高鹽負荷時mPGES-1的表達變化及對血壓的調節機制。項目的開展將確立mPGES-1成為調節血壓和腎臟鹽代謝的新靶點。
結題摘要
前列腺素E2(PGE2)根據作用部位的不同，對血壓具有正向或負向的調節作用。全身給予PGE2可降低血壓,而中樞給予PGE2卻升高血壓。mPGES-1是最新鑑定的一種前列腺素合成酶，對疼痛和炎症反應具有重要的調節作用。我們之前利用mPGES-1全身基因敲除小鼠模型的研究結果顯示mPGES-1在水鹽代謝及血壓調節中具有重要作用，然其作用位點及潛在機制尚不明確。近5年來主要開展的研究為探討腎臟COX2-mPGES-1-PGE2-EP受體信號通路對PRR和ENaC以及血壓的調節作用，這部分內容研究進展順利，已經基本闡明了PRR/mPGES-1/COX2/PGE2/EP4信號通路及AVP/PGE2/EP4/PRR信號通路在水鹽代謝平衡的調節及血壓變化的調節中所發揮的作用。並且在高果糖誘導的鹽敏感性高血壓，白蛋白負荷誘導的腎臟損傷及高鹽誘導的集合管細胞凋亡的模型中，我們使用腎素原受體特異性抑制劑PRO20均很好的驗證了腎素原受體對血壓，腎臟損傷的調節。短鏈脂肪酸丁酸是腸道菌群酪酸梭菌的主要代謝產物，我們發現在AngII灌注的高血壓模型中，丁酸通過抑制髓質集合管PRR及腎內local RAS能顯著降低大鼠血壓、抑制炎症、減少腎損傷。而且我們首次發現site-1 protease（S1P）是負責切割PRR產生可溶性PRR（sPRR）的關鍵酶。S1P抑制劑PF-429242 能夠顯著抑制白蛋白處理所引起的sPRR 產生、腎素活性增加及炎症反應。並首次報導了sPRR對機體體液調節的生理學功能，我們發現可溶性腎素原受體與集合管主細胞頂膜上的FZD8受體結合，激活b-catenin信號通路，促進第二信使cAMP水平的升高並增強AQP2 mRNA轉錄和翻譯，進而促進水分的重吸收，提高腎臟尿液濃縮能力。更有意思的是我們的研究發現sPRR可通過NOX-4/NF-κB信號通路引起臍靜脈內皮細胞發生氧化應激、炎症反應和細胞凋亡，引起內皮細胞NO合成酶活性降低，最終導致內皮損傷和功能紊亂進而促進高血壓的發生髮展。到目前為止我們已經系統闡明了COX2-mPGES-PGE2-EP4信號通路對PRR的調節作用以及PRR在多種高血壓模型及腎臟損傷模型中的重要調節作用，以及PRR通過S1P切割產成sPRR，產生的sPRR對腎臟濃縮功能及內皮功能紊亂的重要調節作用。
